A Proteína Mitocondrial Trifuncional, frequentemente abreviada como TFM (do inglés, Mitochondrial Trifunctional Protein), é uma proteína composta por três domínios enzimáticos que atuam em conjunto para catalisar três reações distintas na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa no interior das mitocôndrias. Esses domínios são responsáveis por:

1. A desidrogenação final de ácidos graxos com cadeias acima de C12 (dodecano) no domínio de enoila desidrogenase 3-hidroxiacil-CoA;
2. A desidrogenação da posição 2 na cadeia graxa no domínio L-3-hidroxiacil-CoA desidrogenase;
3. A hidratação reversível e a desidratação da β-cetoácido resultante no domínio 2,4-dienoila-CoA isomerase.

Essa proteína é codificada por um único gene nuclear e é composta por sete subunidades, das quais as três últimas correspondem aos domínios enzimáticos mencionados. As deficiências nessa proteína podem resultar em doenças metabólicas graves, como a acidosi lática e a miopatia associada à deficiência da proteína mitocondrial trifuncional (MTPD).

A subunidade alfa da Proteína Mitocondrial Trifuncional (TMP, do inglês Mitochondrial Trifunctional Protein alpha subunit) é uma proteína que desempenha um papel crucial no processo de beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa nos mitocôndrios. A TMP é composta por quatro subunidades, sendo duas delas homólogas e denominadas alfa (HADHA) e beta (HADHB).

A subunidade alfa da TMP, HADHA, é codificada pelo gene HADHA localizado no cromossomo 2. Ela contém três domínios funcionais que catalisam as reações finais da beta-oxidação: a enoil-CoA hidratase (ECH), a 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase (HACD) e a 3-coenil-CoA hidratase (3CH).

A deficiência ou disfunção da subunidade alfa da TMP pode resultar em doenças metabólicas graves, como a acidosi lática e a miopatia, devido à acumulação de ácidos graxos não oxidados nos tecidos. Essas condições são hereditárias e podem ser transmitidas tanto por via materna quanto autossômica recessiva.

A subunidade beta da proteína mitocondrial trifuncional, também conhecida como MT-BU, é um componente importante do complexo II da cadeia de transporte de elétrons (ETC) localizado na membrana interna das mitocôndrias. A proteína trifuncional consiste em três subunidades distintas: a subunidade flavoproteína (FP), a subunidade iron-sulfur (IS) e a subunidade beta (BU).

A subunidade beta da MT-BU é codificada pelo DNA mitocondrial (mtDNA) e desempenha um papel crucial na transferência de elétrons entre as coenzimas FAD e ubiquinona durante a fosforilação oxidativa. Além disso, esta subunidade também contribui para a estabilidade estrutural do complexo II da ETC.

Defeitos ou mutações no gene que codifica a subunidade beta da MT-BU podem resultar em várias condições clínicas, incluindo diversas formas de neuropatias e encefalomiopatias mitocondriais, que são desordens genéticas caracterizadas por sintomas neurológicos e musculares graves.

A 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD, do inglês Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase) é uma enzima mitocondrial que desempenha um papel crucial no metabolismo dos ácidos graxos de cadeia longa. Ela catalisa a reação de oxidação de 3-hidroxiacil-CoA de cadeia longa a 3-cetoacil-CoA, como parte da beta-oxidação de ácidos graxos.

A deficiência dessa enzima pode resultar em uma doença genética rara, conhecida como aciduria 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD deficiency). Essa condição pode causar sintomas graves, como miopatia, cardiomiopatia, retinopatia e acidose metabólica, especialmente em lactentes. A detecção precoce e o tratamento adequado são fundamentais para minimizar os efeitos adversos da doença.

"3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases" (ou 3-HADs) são uma classe importante de enzimas que desempenham um papel crucial no metabolismo dos ácidos graxos. Sua função principal é catalisar a reação de oxidação da forma 3-hidroxi de um acil-CoA, gerando uma forma 3-ceto e FADH2 no processo.

A definição médica completa das 3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases é a seguinte:

"As 3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenases (3-HADs) são uma família de enzimas que catalisam a reação de oxidação da forma 3-hidroxi de um acil-CoA, utilizando FAD como cofator. Existem três tipos principais de 3-HADs: tipo I, tipo II e tipo III, cada um dos quais é específico para diferentes comprimentos de cadeia de ácidos graxos. O tipo I está envolvido na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa, o tipo II na oxidação de ácidos graxos de cadeia média e o tipo III na oxidação do isovaleril-CoA, um intermediário no metabolismo dos aminoácidos ramificados. As 3-HADs são essenciais para a geração de energia através da beta-oxidação dos ácidos graxos e estão envolvidas em vários processos fisiológicos, incluindo o metabolismo de lipoproteínas e a biossíntese de colesterol."

As 3-HADs são essenciais para a saúde humana e sua deficiência pode levar a diversas condições clínicas, como a doença de Refsum, uma doença genética rara que afeta o metabolismo dos ácidos graxos.

Complexos multienzimáticos são agregados macromoleculares estáveis de duas ou mais enzimas que catalisam uma série de reações em sequência, geralmente com substratos e produtos passando diretamente de uma enzima para outra no complexo. Eles estão frequentemente associados a membranas ou organizados em compartimentos celulares específicos, o que permite um controle espacial e temporal da atividade enzimática. A associação dessas enzimas em complexos pode aumentar a eficiência e velocidade das reações catalisadas, além de regular a atividade metabólica geral da célula. Exemplos bem conhecidos de complexos multienzimáticos incluem o complexo piruvato desidrogenase, que desempenha um papel central na oxidação do piruvato durante a respiração celular, e o complexo ribossomal, responsável pela tradução do ARNm em proteínas.

Enoil-CoA Hidratase, também conhecida como crotonases, é uma enzima que catalisa a reação de hidratação do double bond no carbono 2 e 3 de um átomo de carbono de cadeia longa de acil-CoA intermediários no metabolismo de ácidos graxos. Essa reação resulta na formação de 3-hidroxiacil-CoA, que é um intermediário importante no processo de beta-oxidação de ácidos graxos. A Enoil-CoA Hidratase desempenha um papel crucial na oxidação de ácidos graxos e gera energia na forma de ATP para a célula.

Acetyl-CoA C-acetyltransferase, também conhecida como acetoacetil-CoA tiolase ou simplesmente tiolase, é uma enzima que catalisa a reação de condensação entre dois moléculas de acetil-CoA para formar acetoacetil-CoA. Esta reação é parte do processo metabólico conhecido como ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) ou ciclo de Krebs, que desempenha um papel fundamental no metabolismo energético das células vivas.

A reação catalisada pela Acetyl-CoA C-acetyltransferase pode ser representada da seguinte forma:

acetil-CoA + acetil-CoA → acetoacetil-CoA + CoA-SH

Nesta reação, duas moléculas de acetil-CoA são unidas para formar acetoacetil-CoA, liberando uma molécula de CoA-SH no processo. A Acetyl-CoA C-acetyltransferase é uma enzima importante na regulação do metabolismo energético e desempenha um papel crucial em vários caminhos metabólicos, incluindo a gliconeogênese, o catabolismo dos ácidos graxos e a biossíntese de colesterol.

Erros inatos do metabolismo lipídico referem-se a um grupo de doenças genéticas hereditárias causadas por anormalidades em enzimas ou proteínas envolvidas no metabolismo dos lípidos (gorduras) no corpo. Estes erros podem resultar em acúmulo tóxico de certos lípidos ou seus derivados, o que pode levar a sintomas clínicos variados, dependendo do tipo específico de defeito metabólico e da gravidade da doença.

Existem muitos tipos diferentes de erros inatos do metabolismo lipídico, incluindo:

1. Doenças de armazenamento lipídico: Estas doenças são causadas por defeitos em enzimas que descomponem gorduras grandes (lipoproteínas) nos lisossomos das células. O acúmulo de lípidos nos lisossomos pode levar à morte das células e danos aos tecidos, especialmente no fígado, rim, coração e sistema nervoso central.
2. Doenças peroxissomiais: Estas doenças são causadas por defeitos em enzimas ou proteínas que ocorrem nos perossissomas, organelos celulares especializados na decomposição de certos ácidos graxos e outros lípidos. O acúmulo de lípidos tóxicos pode causar sintomas clínicos variados, dependendo do tipo específico de defeito metabólico.
3. Doenças de transporte lipídico: Estas doenças são causadas por defeitos em proteínas que transportam lípidos através das membranas celulares ou entre os diferentes compartimentos celulares. O acúmulo de lípidos tóxicos pode levar a sintomas clínicos variados, dependendo do tipo específico de defeito metabólico.

Os sintomas e a gravidade das doenças lipídicas variam amplamente, dependendo do tipo específico de defeito metabólico e da extensão dos danos teciduais. Alguns pacientes podem apresentar sintomas leves ou moderados, enquanto outros podem ter sintomas graves que afetam gravemente a qualidade de vida e podem ser fatais. O diagnóstico precoce e o tratamento adequado podem ajudar a minimizar os danos teciduais e melhorar a prognóstica dos pacientes com doenças lipídicas.

Formiate-tetrahidrofolato ligase é uma enzima (EC 6.3.4.3) envolvida no metabolismo dos aminoácidos e na síntese de purinas. Esta enzima catalisa a reação que une o ácido formico (formiato) ao tetrahidrofolato, formando N-formiltetrahidrofolato e liberando água como subproduto. A reação é representada da seguinte forma:

HCOOH + THF → HCO-THF + H2O

A formailtetrahidrofolato gerada na reação pode então ser usada em outras reações metabólicas, como a síntese de serina e glicina. A formiate-tetrahidrofolato ligase desempenha um papel importante no metabolismo do formaldeído, uma toxicidade comum em ambientes ocupacionais, convertendo-o em uma forma menos tóxica que pode ser excretada pelo organismo.

A deficiência dessa enzima pode resultar em acúmulo de ácido formico no corpo, levando a acidose metabólica e outros distúrbios metabólicos. A mutação em seu gene (FTCD) tem sido associada à forma familiar do déficit de formiate-tetrahidrofolato ligase, uma condição rara que afeta o metabolismo dos aminoácidos e a síntese de purinas.

Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Longa (ALCD ou LCAD, do inglês Long-chain acyl-CoA dehydrogenase) é uma enzima que desempenha um papel crucial no processo de beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa nos mitocôndrias. A sua função principal é catalisar a primeira reação da oxidação da cadeia lateral dos ácidos graxos, que consiste na remoção de dois átomos de hidrogênio (desidrogenação) de um ácido graxo acilado unido ao CoA, formando uma dupla ligação trans entre os carbonos e um grupo de cetoácido.

Esta enzima é específica para a oxidação dos ácidos graxos com comprimento da cadeia entre 12 e 20 carbonos. A deficiência ou disfunção da ALCD pode resultar em uma condição genética rara, chamada de Aciduria Glutárica Tipo II (AGT2), também conhecida como Deficiência de Desidrogenase de Ácido Graxo de Cadeia Longa. Essa doença é caracterizada por acúmulo de ácidos graxos no sangue e urina, sintomas neurológicos, cardíacos, hepáticos e problemas na crescimento.