c'est quoi un cancer généralisé?Y-a-t-il des symptômes extérieurs qui montrent à nos proches qu'on est malade


il y a plus de 3 mois de cela, un ami ma révélé que sa copine a un cancer généralisé. Et depuis cet aveu il n'en parle pas. J'ignore depuis quand elle est malade. La seule chose qu'il m'ait dite c'est que son amie semble pleine de vie é on ne pourrait pas pensé qu'elle soit atteinte d'un cancer généralisé. Il m'a aussi dit que jamais sa copine en parle avec lui.J'aimerai bien l'aider, j'aimerai qu'il se confie à moi, pour me dire comment il gère tout ça é comment sa copine le gère également.J'aimerai savoir est-ce qu'il y a une possibilité d'en guérir? Est-ce qu'il existent des traitements efficaces? Combien de temps peut-on espérer vivre?Un cancer généralisé est-il la phase ultime é fatale du processus?Est-ce que quand on parle de cancer généralisé, est-ce que ça veut dire que c'est la fin pour la personne?Comment vit-on, dans sa vie quotidienne avec la maladie (a-t-on la force de travailler?) Est-il possible de leurrer son entourage en faisant comme si on était en bonne santé?
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un cancer généralisé est le dernier stade avant de mourir malheureusement. Il n'existe pas de traitement à l'heure actuelle pour s'en sortir mais des traitements existent pr " repousser la mort" et de finir sa vie ds de meilleures conditions.
la personne atteinte n'a pas forcément des signes extérieurs.
la douleur et l'accompagnement en fin de vie sont actuellement bien pris en charge.
si ton ami et sa copine ne veulent pas t'en parler, il faut le respecter en espérant qu'ils aient une aide médicale ou autre à l'extérieur. Tu ne peux pas aider ceux qui ne sont pas en demande, mais tu peux montrer que tu es toujours là pour eux ce qui est le plus important.
bon courage à eux  (+ info)

Information sur le Lynphome?


Je voudrais savoir après combien de mois la phase sévère de ce cancer apparait (la période ou durée). Une autre précision: Mon défunt cousin travaillait dans une station de pompage, 3 ans pour la phase de construction de la station de pompage et 1ans 1/2 pour la phase d' exploitation; Es-ce que certains produits utilisés dans cette station peuvent être à l'origine de ce cancer.
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Voici tous les éléments que j'ai sur les lymphomes; Si tu veux plus de précison ou un dosseir plus complet tu peux me contacter.


Lymphome non hodgkinien





Définition
Il s’agit d’hémopathies lymphoïdes caractérisées par une infiltration ganglionnaire ou extra-ganglionnaire par des cellules lymphoïdes malignes et monoclonales issues soit de la lignée B (70% des cas) soit de la lignée T. La morphologie des cellules lymphomateuses (petite ou grande cellule) et l’architecture de la prolifération définissent le type histologique du lymphome.



Physiopathologie
Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) s’observent à tout âge mais surtout après 40 ans. Ils constituent une des tumeurs fréquentes en Europe (10-15/100 000 habitants). Tous les pays industrialisés observent une augmentation de l’incidence des LNH x 2 entre 1975 et 1995. Le sex ratio H :F est de 1,3 à 2. Les lymphomes de l’enfant sont à nette prédominance masculine. Les LNH sont 5 fois plus fréquents que la maladie de Hodgkin.
La cause des LNH reste inconnue. Le vieillissement de population constitue un facteur d’accroissement de l’incidence des LNH. Les déficits immunitaires constitutionnels ou acquis (transplantés d’organe, VIH) sont des facteurs favorisants importants de lymphomatogénèse. Les patients porteurs d’un déficit immunitaire constitutionnels ont une probabilité de 25% de développer un lymphome B. En Afrique, le virus EBV est impliqué dans l’apparition du lymphome de Burkitt. La relation lymphome-VIH est bien établie. Le lymphome leucémique aigu à cellules T est dans la plupart des cas induit par le virus HTLV-1. La relation VIH-lymphome est bien établie mais l’EBV pourrait être indirectement impliqué. Le virus herpétique humain 8 (HHV-8) est un virus à ADN récemment décrit dans le sarcome de Kaposi. Il a été observé dans le liquide pleural d’un lymphome des cavités associé au VIH. Ce virus a également été observé dans certaines maladies de Castelman multicentrique associée ou non au VIH.

Facteurs favorisant les lymphomes :

VIRUS EBV
HIV
HSV-8
TOXIQUES
Colorant Foncé
Pesticides
Engrais
Vernis pour bois
RADIATIONS IONISANTES

Le taux d’incidence est presque toujours comparable à celui de la population locale ce qui suggère plutôt une influence environnementale. Il existerait une relation entre l’apparition d’un lymphome centro-folliculaire B et de facteurs liés à l’activité agricole (exposition aux pesticides et herbicides), via l’apparition de la translocation chromosomique t(14 ;18) dans les cellules B centro-folliculaires du ganglion lymphatique.

L’extension des LNH se fait avant tout par voie hématogène.



Circonstances de découverte
Les signes révélateurs sont plus polymorphes que dans la MDH. Le début est insidieux ou brutal (lymphome de Burkitt ou lymphome lymphoblastique).
Il peut s’agir :

1- soit d’un tableau ganglionnaire :

par la découverte d’une adénopathie superficielle remarquée par le patient ou l’entourage ou d’une polyadénopathie fermes, mobiles, indolores et non inflammatoires.
par la découverte d’une adénopathie profonde, adénopathies médiastinales rapidement compressives avec signes trachéo-bronchiques, respiratoires, de douleurs, d’un épanchement pleural, voire existence d’un syndrome cave supérieur.
Les adénopathies sous-diaphragmatiques peuvent être révélées par des douleurs abdominales ou des douleurs lombaires persistantes sans pathologie rachidienne, une compression urétérale avec insuffisance rénale aiguë, une compression de la VCI et la survenue d’oedèmes des membres inférieurs, une compression médullaire avec épidurite. Les adénopathies rétropéritonéales sont confirmées soit par l’existence à l’examen clinique d’une masse abdominale soit à l’aide de l’imagerie médicale. Il peut exister une splénomégalie voire une hépatomégalie associée.

2- soit d’un tableau extra-ganglionnaire :

soit sous forme d’une pathologie d’organe s’il survient un lymphome extra ganglionnaire (cutané, cérébral ou oculaire, ORL, thyroïdien, pulmonaire, gastrique et digestif, rénal, testiculaire, mammaire, osseux..) ;
soit sous forme de signes généraux (symptômes B) : fièvre non infectieuse prolongée, parfois irrégulière, souvent ondulante, parfois pseudo-palustre ; des sueurs nocturnes, un amaigrissement, une altération de EG avec asthénie et anorexie.

3- soit d’une épidurite lymphomateuse qui peut être révélatrice liée à des signes de compression médullaire à partir d’une atteinte osseuse de contiguïté, tassement vertébral unique ou multiple ou envahissement épidural à partir de ganglions du médiastin postérieur ou rétropéritonéaux. Il faut savoir la dépister sur des rachialgies persistantes, insomniantes et résistantes aux traitements antalgiques banaux, un syndrome radiculaire avant le syndrome de compression médullaire comportant un tableau sous-lésionnel et parfois lésionnel. Radiologiquement le scanner et surtout l’IRM constituent les examens optimaux de l’exploration. Les séquences pondérées en T2 visualisent la compression du fourreau dural et le retentissement sur la moelle épinière. Les séquences pondérées en T1 avec injection de gadolinium objectives l’épidurite par un épaississement irrégulier et une prise de contraste de la dure-mère. Une atteinte concomitante du rachis est visible dans 30% des cas. L’analyse du LCR montre une hyperprotéinorachie. L’étiologie est le plus souvent un lymphome agressif qu’indolent. Une laminectomie première est indispensable.

Homme de 52 ans présentant des douleurs rachidiennes dorsales accompagnées d’irradiation intercostale droite.
Examen par résonance magnétique nucléaire du rachis montrant l’existence de plusieurs vertèbres pathologiques en D8 et D12 (associées à de discrètes hétérogénéités des autres vertèbres dorsales. Sur la vertèbre D8, il existe une zone centrale nécrotique.
Il existe également une formation tissulaire paravertébrale s’étendant de D5 à D10 engainant l’aorte thoracique descendante et s’étendant en paravertébral droit et gauche. Cette structure tissulaire présente une infiltration intra-canalaire avec une extension épidurale postérieure à l’origine d’un début de compression de la moelle épinière alors que le mur postérieur de D8 est respecté.
Lymphome à petites cellules de la zone marginale.







*Il faut savoir penser à un lymphome devant l’existence d’un prurit généralisé, persistant et tenace sine materia et/ou des sueurs abondantes, mouillant le linge et obligeant à des changements de literie nocturne+++.



Le diagnostic positif
Il repose sur :

1- la ponction ganglionnaire est toujours nécessaire pour orienter le diagnostic. Elle montre la présence de cellules lymphoïdes de petite ou de grande taille ou parfois de cellules caractéristiques de type Burkitt ou lymphoblastique. La présence de cellules lymphoblastiques ou de Burkitt doit faire réaliser une analyse rigoureuse de la formule leucocytaire et pratiquer un myélogramme qui s’il montre une infiltration par ces cellules tumorales permet de porter le diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique ou de type Burkitt, de dispenser de la biopsie ganglionnaire et de débuter le traitement adapté en urgence. En dehors du diagnostic des lymphomes de Burkitt et lymphoblastque, la ponction cytologique oriente vers les diagnostics de lymphomes indolents ou agressifs.

Lymphome centrofolliculaire
Le lymphome malin folliculaire représente l’équivalent malin du centre germinatif. Il présente une composition cellulaire comparable à celles des follicules des organes lymphoïdes avec un mélange de centrocytes (petites cellules clivées), les centrocytes étant habituellement prédominants, de centroblastes (grandes cellules non clivées) et de cellules dendritiques folliculaires. Les centrocytes sont des lymphocytes à cytoplasme souvent non visible à la chromatine épaisse parfois grossièrement mottée. Les irrégularités du contour nucléaire varient de petites identations à de profondes encoches en passant par de simples sillons parcourant la surface du noyau. Le nucléole de petite taille n’est pas en règle générale visible.








Lymphome agressif à grandes cellules B
Il existe une majorité de grandes cellules, au contour arrondi, à la chromatine grossièrement condensée, avec 1 à 3 petits nucléoles en position périphérique. Le cytoplasme est relativement peu abondant.















2- la biopsie ganglionnaire est réalisée par un chirurgien sous AL ou AG. En cas d’adénopathies profondes isolées, il faudra discuter de la modalité la moins séquellogène possible pour réaliser le diagnostic anatomo-pathologique. En cas d’adénopathies médiastinales, il faut rechercher avec attention une adénopathie rétroclaviculaire, rechercher un épanchement pleural et demander au besoin une médiastinoscopie (attention aux difficultés de l’AG et d’extubation en cas de gros médiastin). En cas d’adénopathies rétropéritonéales, il faut rechercher une adénopathie inguinale ou rétrocrurale, rechercher un épanchement péritonéal, demander une ponction-biopsie guidée sous scanner voire si elle impossible ou risquée (risque rénal ou vasculaire, risque d’un prélèvement tissullaire insuffisant), il faudra réaliser une coelioscopie voire une laparotomie exploratrice et diagnostique. La biopsie sera transmise au laboratoire d’anatomie-pathologique spécialisé, non fixée dans une compresse imbibée de sérum physiologique dans les plus brefs délais (en ayant averti le laboratoire du prélévement). Le laboratoire réalisera l’étude anatomo-pathologique standart, une étude immunohistologique sur coupe fixée ou congelée, une congélation ganglionnaire et distribuera éventuellement des cellules ganglionnaires pour étude immunocytologiques, cytogénétiques ou en biologie moléculaire (recherche de translocation, recherche de clonalité T ou B par étude du réarrangement des gènes du récepteur T et des immunoglobulines, recherche d’expression d’oncogènes bcl2, p53, cycline D1 et anti-oncogènes).

*C’est la ponction ganglionnaire qui déterminera l’orientation diagnostique et les examens complémentaires à réaliser pour confirmer le diagnostic.
Les caractéristiques histologiques, immunologiques et moléculaires des lymphomes non hodgkiniens ont autorisées la classification des LNH selon la classification du REAL [1] (« Revised European American Lymphoma classification »).

3- Une biopsie tissulaire peut être l’objet du diagnostic dans une atteinte révélatrice extraganglionnaire. Au cours des atteintes digestives, les biopsies par voie endoscopique permettent d’obtenir des fragments de bonne qualité. La biopsie hépatique peut être réalisée après vérification de l’hémostase pour le diagnostic d’une atteinte hépatique isolée ou non. Au cours des atteintes cérébrales, il faut privilégier la biopsie stéréotaxique à la craniotomie diagnostique.
Les prélèvements histologiques extraganglionnaires rendent parfois difficile la classification anatomo-pathologique du lymphome car tout indice infrastructural de la classification ispo facto disparaît.



Diagnostic de gravité
La gravité d’un lymphome non hodgkinien dépend :

a. du type histologique du lymphome (indolent vs agressif ; B vs T) ;
b. de son bilan d’extension : celui-ci vise à explorer l’ensemble des aires ganglionnaires et extra-ganglionnaires suceptibles d’être touchées par la maladie. Il en découlera une stratification de la maladie. Le bilan d’extension comporte :

1- l’exploration clinique des aires ganglionnaires superficielles, de la rate et du foie et des aires lymphoïdes ORL de l’anneau de Waldeyer (amygdales et cavum) ; il faut réaliser un schéma daté de l’extension clinique ganglionnaire et hépato-splénique. Au besoin et en fonction de l’examen clinique et tomodensitométrique ORL, il faudra réaliser une biopsie ORL localisée amygdalienne ou du cavum.
L’interrogatoire recherche des signes cliniques d’évolutivité (symptômes B) (B si existe ≥ 1 signe clinique) : sueurs nocturnes abondantes et parfois diurnes, amaigrissement > 10% du poids du corps en moins de 6 mois, fièvre sans foyer infectieux ≥ 38°C pendant plus de 8 jours (le prurit n’est pas un signe clinique d’évolutivité). Il recherchera des antécédents d’immunosuppression.
Il faudra rechercher un retentissement de la maladie sur l’état général du malade par la quantification des indices d’activité de l’OMS (0 à 4) ou de Karnofsky [2] (de 100% à 0%) ou de l’ECOG [3] (0 à 4).

2- l’exploration des chaînes ganglionnaires du médiastin : cette analyse est réalisée par l’examen tomodensitométrique thoracique réalisée avec injection (après élimination des contre-indications à l’injection iodée : allergie aux produits de contraste iodés ou allergie connue nécessitant une préparation anti-allergique ; existence d’une insuffisance rénale).
Les ganglions pathologiques siègent dans le médiastin moyen en paratrachéal droit au sein de la loge de Baréty [loge anatomique située le long de la face antérolatérale droite de la trachée, limitée par la VCS en avant, la crosse de la grande veine azygos en bas, l’artère sous-clavière droite en haut, la plèvre médiastinale en dehors] ; en paratrachéal gauche dans la fenêtre aortico-pulmonaire [espace anatomique limité en haut par la voûte de la crosse aortique, en bas par le tronc de l’artère pulmonaire gauche et la bronche souche gauche, en dedans par la trachée] ; il peut exister une atteinte médiastinale antéro-supérieure, entre la trachée et le sternum (effaçant l’espace clair rétro-sternal sur la radiographie pulmonaire de profil) et posant le problème du diagnostic différentiel avec une atteinte thymique hodgkinienne ou une atteinte de l’espace infra-médiastinal postérieur. Il existe lors de l’évolution une confluence ganglionnaire en une masse infiltrant les compartiments moyens et antéro-supérieurs du médiastin, enserrant et comprimant les vaisseaux médiastianux en particulier la VCS et le tronc veineux innominé.
L’étude tomodensitométrique recherche des lésions de contiguïté pleurales, péricardiques, parenchymateuses pulmonaires et des lésions pulmonaires à distance par des fenêtres spécifique d’analyse pulmonaire.
La difficulté d’évaluer une lésion médiastinale résiduelle après traitement favorise la réalisation, dans les grosses masses médiastinales initiales, d’examens complémentaires destinés à préciser le caractère évolutif ou séquellaire fibreux de lésions qui persisteront après traitement : il s’agit de la scintigraphie au gallium et /ou récemment du PET-Scan.

3- Etude des chaînes ganglionnaires sous-diaphragmatiques
L’analyse est réalisée par 2 techniques d’examens qui sont complémentaires [4]

a- la tomodensitométrie abdominale est capable de déceler la présence des ganglions de taille ≥ 5 mm. Les adénopathies hodgkiniennes se trouvent dans l’espace cellulograisseux du rétropéritoine et l’injection des axes vasculaires médians facilitent la mesure du volume ganglionnaire. L’examen autorise l’exploration des chaînes lymphatiques spléniques et hépatiques qui peuvent être atteintes par le processus hodgkinien ainsi que l’analyse de l’homogénéité des parenchymes hépato-splénique (recherche de lésions nodulaires).
b- l’échographie hépato-splénique augmente la sensibilité de détection des lésions nodulaires parenchymateuses et permet l’exploration de leurs pédicules vasculaires.

4- Etude de l’extension extra-lymphatique (atteintes extra ganglionnaires).
Elle concerne 4 sites principaux : la moelle osseuse, le liquide céphalo-rachidien (LCR), le parenchyme pulmonaire et le foie.

La détection d’une atteinte médullaire se fait par
l’analyse de l’hémogramme et de la formule leucocytaire lu par un cytologiste averti (surtout pour les lymphomes indolents qui présentent une forte probabilité d’atteinte médullo-sanguine) ;
l’analyse du myélogramme et de la biopsie osté-médullaire, d’autant plus qu’il existe des signes cliniques d’activité évolutive et/ou une modification de l’hémogramme : elle recherche une fibrose médullaire et des cellules caractéristiques des cellules anormales lymphoïdes ;
la réalisation d’une recherche de l’activation de l’oncogéne bcl2.


La détection d’une atteinte du LCR est fondamentale dans le lymphome lymphoblastques, le lymphome de Burkitt et les lymphomes agressifs : elle nécessite la réalisation d’une ponction lombaire (PL), le décompte des leucocytes comparée à celui des globules rouges et la réalisation d’une leucoconcentration (cytospin). Les atteintes méningées se manifestent rarement par des signes méningés, plus souvent par une paralysie des paires crâniennes, paralysie oculo-motrice et/ou paralysie de la houppe du menton. La PL peut parfois être normale au début et il faut la compléter par une IRM recherchant une infiltration et un épaississement des méninges.


En cas d’atteinte lymphomateuse ORL par un lymphome agressif, il faudra systématiquement rechercher une atteinte gastrique par une fibroscopie. Les lymphomes digestifs devront bénéficier d’un bilan d’extension digestif (fibroscopie gastrique, colonoscopie) et ganglionnaire et les lymphomes gastriques d’une écho-endoscopie digestive.


Selon l’orientation clinique et /ou biologique, d’autres explorations seront indiquées : une ponction biopsie-hépatique s’il existe une hépatomégalie et/ou une cholestase hépatique et/ou des lésions nodulaires hépato-spléniques ; une scintigraphie osseuse, une IRM vertébrale voire une biopsie vertébrale en cas de suspicion d’atteinte osseuse.

5- On recherchera des signes biologiques témoignant :

de l’existence d’un syndrome inflammatoire : 6 signes biologiques : hyperleucocytose avec polynucléose, VS > 40 à la 1ere heure, fibrinogénémie > 5 g/l, anémie inflammatoire, hyper-α 2globuline > 8 g/l, hypergammaglobulinémie > 18 g/l (b si ≥ 2 signes biologiques ou pour certains auteurs b si VS >50). Sont également observés : une hyperplaquettose de syndrome inflammatoire, une lymphopénie < 1 Giga/l.
de l’existence d’une forte masse tumorale : détermination du taux de la LDH.
de l’existence d’une immunodéficience : une sérologie VIH sera systématiquement réalisée, le déficit immunitaire favorisant l’apparition des LNH. La maladie survenant sur ce terrain est habituellement de stade avancé et caractérisée par une fréquence de l’atteinte extra-ganglionnaire (cérébrale et médullaire). Dans ceratines conditions (lymphome T) la sérologie dirigée contre le virus HTLV1 sera réalisée et en cas de positivité on recherchera l’intégration clonale du virus par étude moléculaire des cellules tumorales afin d’en démontrer sa responsabilité comme agent étiologique. Des études moléculaires dans certains lymphomes B ou parfois T rechercheront la causalité du virus EBV : expression dans les cellules tumorales des protéines LMP du virus, présence des ARN messagers EBER, recherche des formes épisomales du virus EBV dans les cellules tumorales.
de l’existence d’une sécrétion monoclonale sérique par l’électrophorèse des protéines sériques et l’immunoélectrophorèse sérique.

Index pronostique international (IPI [16])
L’hétérogénéité observée en termes de survie au sein de chaque sous-groupe histologique a révélé l’importance de déterminer des facteurs pronostiques indépendants de l’histologie. Les paramètres qui ont été intégrés comme de mauvais pronostique dans les lymphomes non hodgkiniens sont intégrés dans l’index pronostique international (index IPI [16] pour « International Pronostic Index »).
Après analyse multiparamétrique, cinq facteurs gardent une valeur pronostique indépendante. Ce sont :

l’âge ≤ 60 ans vs > 60 ans [5] ;
le stade d’Ann Arbor [6] : I-II vs III-IV ;
l’indice d’activité ECOG [3] : 0-1 vs ≥ 2 ;
le nombre de localisations extraganglionnaires : 0-1 vs ≥ 2 ;
le taux sérique de la LDH : ≤ N vs > N.

Réponse au traitement et survie des malades atteints de LNH agressifs et selon l’IPI (analyse de 2031 malades, 16 pays coopérateurs)

Groupes pronostiques Nombre de facteurs pronostiques Répartition des malades (%) Taux de RC (%) Survie sans rechute à 5 ans (%) Survie globale à 5 ans (%)
Faible 0-1 35% 87% 70% 73%
Intermédaire-faible 2 27% 67% 50% 51%
Intermédiare élevé 3 22% 55% 49% 43%
Elevé 4-5 16% 44% 40% 26%


On oppose deux formes de LNH :

les formes localisées de stades anatomo-cliniques I et II ;
les formes avancées de LNH, de stades anatomo-cliniques III et IV.

Il existe néanmoins d’autres facteurs pronostiques d’intérêt : il s’agit de l’index de prolifération tumorale (Ki-67), l’absence d’expression des molécules du système majeur d’histocompatibilité et l’expression de mutations génétiques (Bcl-2, p53, bcl-6..).

Depuis 1994, la « REAL classification » [1](Revised European American Classification of Lymphoid neoplams) fut proposée par un groupe international d’experts en pathologie. Cette nouvelle classification résulte d’une meilleure connaissance des lymphomes sur le plan de la pathologie, de l’immunophénotype, de la cytogénétique et de la biologie moléculaire.


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LYMPHOME INDOLENT

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Lymphome centro-folliculaire

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Il représente 25 à 40% des lymphomes non hodgkiniens en Europe et aux Etats-Unis, moins de 10% en Asie. La fréquence des lymphomes indolents (dont le lymphome centrofolliculaire représente la grande majorité) est de 3,3 nouveaux cas/an/105 habitants. Les cellules lymphoïdes pathologiques sont des petites cellules clivées B qui restent organisées en follicule. Le lymphome folliculaire dérive de cellules issues des follicules secondaires et plus précisément des centres germinatifs après avoir subi des mutations somatiques à la suite de leur rencontre avec l’antigène. Ces cellules gardent les propriétés des cellules dont elles dérivent c’est-à-dire des centrocytes, petites cellules clivées au cytoplasme peu visible, et des centroblastes (grandes cellules non clivées au cytoplasme basophile en couronne).



Circonstances de découverte
L’âge médian au diagnostic est de 54 ans. Il est exceptionnel chez l’enfant, il peut se voir à tout âge et sa fréquence augmente avec l’âge. Il existe une certaine prédominance masculine (sex-ratio de 1,27/1).
Le début est insidieux.

Il se révèle le plus souvent par un tableau polyganglionnaire ganglionnaire superficiel ou profond, peu symptomatique, non inflammatoire, parfois responsable d’épanchements des séreuses ou d’une compression urologique des ganglions rétropéritonéaux ou d’une compression digestive.
Les atteintes extraganglionnaires sont essentiellement médullaires, spléniques, hépatiques ou ORL (cavum). L’état général est le plus souvent conservé (indice d’activité OMS de 0-1). Il existe des symptômes B dans 18% des cas.
Il peut exister une cytopénie en rapport avec une atteinte lymphomateuse médullaire fréquente (63%). Une présentation leucémique initiale est rare (10%).



Diagnostic positif
L’existence d’une polyadénopathie impose la réalisation d’un hémogramme.
Dans environ 25% des cas , il met en évidence l’existence de cellules lymphoïdes anormales sanguines : il s’agit de cellules centrofolliculaires centrocytiques. Elles peuvent entraîner une hyperlymphocytose leur caractérisation morphologique (cellules lymphoïdes à noyau clivé dites en « grain de café ») et immunophénotypique (CD19+CD5-, CD23-, CD10+) (Figure 1), voire moléculaire (activation de l’oncogène bcl2) permettent de rattacher la polyadénopathie au lymphome centrofolliculaire et d’éviter la réalisation d’une biopsie ganglionnaire.















La cytologie ganglionnaire
Elle montre une infiltration du ganglion par des centrocytes et des centroblastes. Les centrocytes sont des cellules de petite taille, au rapport nucléo-cytoplasmique très élevé, à la chromatine épaisse non mottée, sans nucléole visible. Le noyau porte une encoche étroite et profonde, donnant à la cellule un aspect en « grain de café ».

La biopsie ganglionnaire
Elle montre une infiltration des follicules lymphoïdes par des petites cellules clivées B. Cependant, les nodulaires (ou follicules) sont répartis dans toute l’étendue du ganglion dans les zones corticale et médullaire. Dans les follicules, il existe en proportion variable des petites cellules clivées ou centrocytes et des grandes cellules qui mesurent plus de 20µ de diamètre : il s’agit de grandes cellules clivées (grands centrocytes) ou non (centroblastes). Selon les proportions relatives des deux populations cellulaires, on distingue trois grades cytologiques : grade I à prédominance de petites cellules ; grade II mixte ; grade III à prédominance de grandes cellules. Les lymphomes centrofolliculaires et les lymphomes centrofolliculaires mixtes sont de faible grade de malignité. Une variante plus rare est le lymphome diffus à petites cellules clivées.
Les lymphomes folliculaires à grandes cellules sont de malignité intermédiaire et traités comme les lymphomes agressifs. Le phénotype des cellules B néoplasiques est très proche des cellules B des centres germinatifs normaux : elles possèdent une Ig de surface µκ, de forte densité, elles sont CD19 et CD20, CD10+ (le CD10 est le marqueur des cellules centro-folliculaires) dans 2/3 des cas, CD5-, CD23-/+. Les lymphomes folliculaires sont associés dans 85% des cas à une translocation t(14 ;18) mise en évidence par un caryotype ou par une PCR qui amplifie la région transloquée [7]. La protéine Bcl-2 est surexprimée dans 85% des cas [8]. Il faut éliminer une hyperplasie lymphoïde folliculaire (réactionnelle) et un lymphome du manteau de type nodulaire où les cellules B sont CD5 [9].

Lymphome centrofolliculaire (intrafolliculaire)
Aspect au faible grossissement : follicules multiples, sans couronne, sans centre germinatif








La mise en évidence de la (14 ;18) et de la surexpression de la protéine Bcl-2 peuvent être réalisées soit sur le tissu ganglionnaire, soit sur la moelle osseuse si elle est envahie.



Diagnostic de gravité
Selon le type histologique : si la proportion de grandes cellules devient > 50%, le lymphome évolue et doit être traité comme un lymphome agressif. Le risque actuariel de transformation d’un lymphome centrofolliculaire de faible grade en lymphome agressif est de 8% par an. La transformation histologique est évoquée devant une poussée ganglionnaire, l’apparition de localisations extraganglionnaires, l’apparition de signes généraux d’activité évolutive et de symptômes B, l’existence d’un syndrome inflammatoire. Un site évolutif doit toujours faire l’objet d’une ponction ganglionnaire voire d’une biopsie si un doute existe.

Selon l’extension : 70% des lymphomes centrofolliculaires sont de stade IV au diagnostic. Le score pronostique IPI [16] est applicable dans le cadre des lymphomes centrofolliculaires.

Un lymphome centrofolliculaire est de haute masse tumorale et justifie d’une attitude thérapeutique s’il existe :

une lésion tumorale ganglionnaire ou extraganglionnaire de taille > 7 cm et/ou splénomégalie dépassant la ligne ombilicale ;
au moins 3 localisations ganglionnaires de 3 aires différentes, chacune d’un diamètre supérieur à 3 cm ;
la présence de symptômes B ;
une localisation extraganglionnaire : séreuses et épanchement pleural ou péritonéal, moelle osseuse avec cytopénie, compression urétérale, épidurite lymphomateuse ;
un taux de LDH > 1N ;
une atteinte de l’indice d’activité ECOG [3]> 2.
La survenue d’une anomalie cytogénétique en 6q23-26 ou 17p (délétion en p53) est un facteur aggravant.



Traitement
L’évolution d’un lymphome centrofolliculaire est souvent longue (médiane de survie aux alentours de 8 ans). L’évolution est lente souvent émaillée de rechutes successives.

Les stades précoces I ou II non bulky peuvent soit être surveillées soit fait l’objet d’une attitude thérapeutique selon le volume et/ou la répercussion de la lésion lymphomateuse sur un organe de voisinage. Les traitements qui combinent chimiothérapies et radiothérapies augmentent la survie sans rechute.

Lorsque le lymphome est au stade III ou IV, la survie des lymphomes folliculaires asymptomatiques reste supérieure à 7 ans. On est en droit en cas de l’existence de critères de faible masse tumorale de proposer une expectative armée. Lorsque la maladie progresse, entraîne des symptômes généraux ou bien peut être déclarée de forte masse tumorale, un traitement est nécessaire.
Un lymphome centrofolliculaire de forte masse tumorale doit bénéficier d’une attitude thérapeutique active dont la référence actuelle est un traitement conventionnel par l’association d’une polychimiothérapie de type CHVP [10] et d’interféron-α [11] pendant 18 mois. Des associations de molécules de type fludarabine (25 mg/m2 J1 à J5) et novantrone (12 mg/m2 J1) (FN) [12] sont également très actives dans le traitement du lymphome folliculaire. Chez les patients jeunes, des stratégies thérapeutiques intensives ou non, visant à diminuer la maladie résiduelle, sont à l’étude, associées ou non à une immunothérapie par anticorps monoclonal anti-CD20 [13].

La place de la thérapie cellulaire. Certains auteurs ont avancé la mise en place d’une thérapie cellulaire autologue en 1ere consolidation. Une étude avec thérapie cellulaire autologue avec greffon purgé par un anticorps anti B a montré 63% de survie sans rechute à 3 ans. La greffe avec une moelle osseuse PCR négative entraîne une survie sans rechute prolongée voire une guérison. L’allogreffe est aussi une thérapie efficace via la mise en place d’un effet « graf-versus-lymphoma » mais la mortalité de la procédure peut aller jusqu’à 20-30%. Il est possible que d’’envisager précocémentl’allogreffe de moelle osseuse dans un lymphome centro-folliculaire avec facteurs de mauvais risque améliore le bénéfice de la procédure et diminue la résistance du lymphome.



Le traitement des rechutes
Le traitement des rechutes des lymphomes centrofolliculaires s’adresse à des molécules telles les analogues des purines (Fludarabine, 2CDA) seuls ou en association obtenant des réponses objectives de 30 à 80%. Les nouvelles approches thérapeutiques s’intéressent à l’immunothérapie par anticorps monoclonaux humanisés utilisés seuls ou couplés à la chimiothérapie ou un isotope de type I135 ou Y90 (radio-immunothérapie). Les études de phase II chez des patients porteurs de lymphomes indolents à un stade avancé montrent jusqu’à 50% de réponse dont la durée est d’environ 12 mois. L’association CHOP [19] et rituximab [13] entraîne jusqu’à 90% de réponses.

De façon didactique, on peut dire que :

les rechutes localisées font appel à l’anticorps monoclonal anti-CD20.
les rechutes disséminées du sujet jeune seront traitées par des protocoles de rattrapage incluant un traitement d’induction de type ESHAP [14], consolidé par un traitement intensif avec support de greffes de CSH autologues (greffon Bcl-2 négatif) précédé ou suivi par un traitement par l’anti-CD20.
des associations de molécules de type fludarabine (25 mg/m2 J1 à J5) et novantrone (12 mg/m2 J1) (FN) [6] sont également très actives dans le traitement du lymphome folliculaire et peuvent constituer un bon traitement des rechutes disséminées du sujet de plus de 65 ans ou du sujet jeune non accessible à une thérapie cellulaire autologue ou allogénique.
une approche prometteuse dans les lymphomes CD20+ en rechute est le traitement par anticorps anti-CD20 (ou CD22) couplé à un radio-isotope. Cette approche par radio-immunothérapiepermet d’obtenir jusqu’à 80% de réponses dont 50% de réponses complètes. Les résultats pourraient encore être meilleurs si des doses myélo-ablatives d’anticorps radio-marqués sont administrés et suivis de greffe de cellules souches hématopoïtiques.






Aide à la décision thérapeutique dans le traitement du lymphome centrofolliculaire



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Lymphome B des zones marginales

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Ces lymphomes représentent 2 à 10% des lymphomes ganglionnaires. L’infiltation lymphoïde se situe dans les zones marginales des follicules et dans les zones interfolliculaires ganglionnaires et est composée de petites cellules. Ces cellules n’expriment ni les antigènes CD10, ni CD5, ni l’IgD de surface à l’inverse respectivement des lymphomes centrofolliculaires, lymphocytiques et du manteau. Ils sont souvent associés à une surexpression de Bcl-2. Sur le plan génétique, la trisomie 3 est associée avec une fréquence élevée au lymphome de la zone marginale, quelque soit sa localisation, ganglionnaire, splénique ou extraganglionnaire.

Forme ganglionnaire : le lymphome B monocytoïde.
Lorsque la maladie est purement ganglionnaire, il s’agit d’un lymphome B monocytoïde. Ils sont observés à une médiane d’âge de 60 ans et affectent les deux sexes avec une même fréquence. En raison de la fréquence d’association avec un lymphome du MALT (« mucosa-associated lymphoid tissue »), il importe de rechercher en présence d’un lymphome B monocytoïde ganglionnaire des localisations vsicérales muqueuses gastriques, bronchiques, salivaires. Un envahissement médullaire est retrouvé dans 50% des cas.

Forme splénique : le lymphome B des zones marginales de la rate (ou lymphome splénique de la zone marginale).
Histologiquement, l’infiltration cellulaire lymphoïde se trouve dans le manteau de la pulpe rouge et de la zone marginale de la pulpe blanche. C’est une maladie observée chez le sujet âgé, avec une prédominance masculine (sex-ratio 2/1). Elle se manifeste par une splénomégalie, une hyperlymphocytose et s’accompagne parfois d’une IgM sérique monoclonale, voire d’une hémolyse auto-immune à agglutinines froides IgM (10%).


Les lymphomes marginaux non villeux ont des cellules au noyau arrondi, avec typiquement un cytoplasme abondant et clair (cellules d’aspect monocytoïde). Ces cellules sont CD19+, CD20+, CD5-, CD23-, CD10- et expriment une Ig de surface de type IgM de forte densité.


Une variante est représentée par le lymphome splénique à lymphocytes villeux (SLVL ou « splenic lymphomas with villous lymphocytes ») : cette forme s’observe chez le sujet d’âge médian 68 ans, avec une discrète prédominance masculine, une splénomégalie volumineuse, parfois un hypersplénisme, une hyperlymphocytose (médiane de leucocytes à 18 Giga/l) à lymphocytes villeux dont le cytoplasme émet de fines villosités assez courtes inégalement réparties autour de la cellule, une dysglobulinémie monoclonale de type IgM dans 20% des cas. Cette maladie peut être considérée comme une forme leucémique du lymphome splénique des zones marginales. Il faut plus de 20% de lymphocytes villeux pour poser le diagnostic de SLVL. Les lymphocytes villeux sont CD19+, CD20+, CD11c dans 50% des cas, CD10+, CD23+, CD25+ dans 30% et une expression rare du CD5, ils expriment une Ig de surface de forte densité. Il existe des anomalies chromosomiques acquises et clonales dans 87% des SLVL : une t(11 ;14)(q13 ;q32), des anomalies en 7q, un isochromosome 17q et des anomalies en 2p11. Il s’agit d’une affection indolente avec une survie globale d’environ 80% à 5 ans. La splénectomie serait le traitement de choix des formes symptomatiques (cytopéniques).






















Formes muqueuses : le lymphome du MALT ou lymphomes B des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses.
Il s’agit de lymphomes extraganglionnaires.


les lymphomes associé aux muqueuses digestives.
Il s’agit d’infiltrations lymphoïdes des muqueuses digestives à petites cellules B de type centrocytique-like, c’est-à-dire cellules de petite taille à moyenne, à noyaux identés ou clivés, à cytoplasme abondant ou clair ; il existe une infiltration de la muqueuse digestive associée à des images lympho-épithéliales qui sont constantes : il s’agit d’une infiltration et d’une destruction de l’épithélium des glandes et/ou des cryptes par des foyers ou des amas de cellules centrocyte-like. Ces lymphomes extraganglionnaires touchent les tissus épithéliaux glandulaires où préexistent souvent une maladie inflammatoire (gastrite à Hélicobacter pylori, maladie de Goujerot Sjögren). Les lymphomes de MALT d’accompagnent rarement de dissémination sanguine. Cette variété de lymphome pourrait représenter un mode de réaction immunitaire inapproprié à un antigène hôte des muqueuses. C’est le cas en particulier pour les lymphomes gastriques qui sont étroitement associés à la présence d’une colonisation de la muqueuse de l’estomac par Helicobacter pylori. Cette relation est clairement soulignée par la possibilité de faire régresser le lymphome si on éradique le germe.


Lymphome gastrique du MALT de faible malignité.
L’estomac représente la localisation principale des lymphomes digestifs primitifs.
Les signes cliniques gastriques sont non spécifiques (douleurs et épigastralgies, nausées, troubles dyspeptiques, hémorragies chroniques, douleurs abdominales ou troubles du transit) ou évoquent une syndrome ulcéreux. Il peut exister une anémie microcytaire ferriprive. Une masse abdominale est palpable dans 20% des cas. En règle, il s’agit d’adénopathies mésentériques. Il est rarement révélé par une complication chirurgicale.
Le diagnostic est réalisé par un prélèvement histologique réalisé au décours d’une fibroscopie gastrique révélant macroscopiquement une lésion ulcéreuse ou une infiltration diffuse de la paroi gastrique. Le diagnostic différentiel doit être posé avec la gastrite chronique folliculaire qui peut donner des faux aspects de lésions lympho-épithéliales qui doivent comporter, outre l’infiltrat de cellules centrocyte-like, des images de destruction épithéliale avec un épithélium dégénératif, éosinophile en partie détruit. Il existe de façon patente un rôle du portage d’Hélicobacter pylori qui favorise et entretient l’infiltration lymphoïde. Il faut rechercher ce germe systématiquement et s’il est présent proposer en première intention un traitement antibiotique d’une durée de 15 jours par l’association de clarithromycine (Zeclar*) à la posologie d’un gramme /jour et d’amoxicilline à la posologie de 3 grammes/jour. Il faut y associer un traitement anti-ulcéreux par les antisécrétoires [15].
Le bilan d’extension doit comporter une écho-endoscopie gastrique pour appréhender l’extension lymphomateuse pariétale et une recherche de localisations ganglionnaires rétropéritonéales en particulier du tronc coeliaque, rechercher une atteinte lymphomateuse ORL et pulmonaire. En cas de réponse au traitement de Helicobacter pylori associé à des lésions localisées du MALT gastrique, réponse évaluée à 6 mois, une surveillance régulière par écho-endoscopie est mise en place. En cas de non réponse ou des lésions touchant la musculaire muqueuse ou avec adénopathies de voisinage, un traitement médical soit par monochimiothérapie par un alkylant (chlorambucil) par voie orale, soit par une polychimiothérapie sera mis en place. Le risque évolutif est d’une évolution en lymphome du MALT à grandes cellules et de haut grade : ces patients doivent bénéficier d’une traitement de lymphome agressif.


Lymphomes du MALT pulmonaires (encore appelés lymphomes du BALT pour « bronchial associated lymphoid tissue »).
90% des lymphomes pulmonaires de bas grade de malignité sont des lymphomes non hodgkiniens de type MALT. L’âge de survenue est d’environ 50-60 ans. Les femmes sont autant touchées que les hommes. Les symptômes respiratoires sont une toux, une dyspnée minime, des douleurs thoraciques voire une hémoptysie. Les manifestations extrapulmonaires se résument à des signes généraux retrouvés dans moins de 25% des cas. La maladie peut être découverte sur une radiographie pulmonaire faite systématiquement. L’aspect radiologique habituel (50-90%) est une opacité alvéolaire plus ou moins dense, localisée, de moins de 5 cm de diamètre, aux contours nets ou à limites floues, associée dans 50% des cas à un bronchogramme aérien. Les images peuvent être multiples et bilatérales. Dans moins de 10% des cas, il existe des opacités réticulonodulaires diffuses aux deux champs pulmonaires, une atélectasie ou un épanchement pleural. Il faut réaliser une étude tomodensitométrique et une endoscopie bronchique : elle est souvent macroscopiquement normale ou la muqueuse est inflammatoire ou une sténose bronchique est rarement observée. Le lavage broncho-alvéolaire peut avoir une valeur d’orientation diagnostique s’il montre une alvéolite lymphocytaire (lymphocytes > 20% des cellules totales) présente dans 70% des cas. La valeur diagnostique de l’alvéolite lymphocytaire B est d’autant plus importante que l’on peut démontrer sa nature clonale (Ig monoclonale dans le surnageant du lavage, détection d’une restriction d’expression membranaire ou intracytoplasmique d’un type de chaînes légères, la démonstration d’un réarrangement clonal des gènes des Ig). Le diagnostic est histologique sur l’analyse d’un prélèvement bronchique, transbronchique ou chirurgical. L’infiltrat lymphoïde de cellules centrocyte-like prédomine dans l’interstitium pulmonaire, détruit l’architecture pulmonaire par comblement des lumières alvéolaires ; les lésions lympho-épithéliales sont quasi-constantes et visibles au niveau des bronches et des revêtements alvéolaires. Le diagnostic différentiel se pose avec la pneumonie interstitielle lymphoïde ou bronchite folliculaire, l’alvéolite allergique extrinsèque, le granulome plasmocytaire, le granulome hyalinisant pulmonaire, les ganglions intrapulmonaires et la maladie de Castelman. Il faut réaliser un bilan d’extension commun à tous les lymphomes, rechercher un syndrome sec, une atteinte clinique et endoscopique d’une autre muqueuse (digestive), une gammapathie monoclonale de type IgM (20-60% des cas). Les polychimiothérapies de type CHOP [19] n’ont pas montré leur supériorité par rapport à une monochimiothérapie à base de chloraminophène et de corticoïde.
Lymphome du MALT pulmonaire : évolution spontanée à 12 mois d’intervalle.
Existence de multiples nodules et masses pulmonaires non systématisées certaines coalescentes réalisant des atélectasies segmentaires en particulier du lobe moyen de la lingula, d’autres réalisant des syndromes tumoraux.








Il existe d’autres localisations du lymphome du MALT : lymphomes salivaires, de la thyroïde...

AU TOTAL, les lymphomes du MALT requièrent une attention particulière car ils sont souvent extranodaux avec une infiltration de l’estomac comme localisation la plus fréquente. Dans le cadre des lymphomes gastriques, l’hélicobacter pylori joue un rôle prépondérant de part la stimulation antigénique chronique et l’inflammation chronique qui peuvent induire le développement d’un lymphome de type « MALTOMA » d’abord polyclonal puis monoclonal par acquisitions d’anomalies cytogénétiques et moléculaires. Si le lymphome est localisé à la muqueuse, l’éradication d’hélicobacter pylori s’impose.


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Lymphome lymphocytaire et lymphome lymphoplasmocytaire

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Les lymphomes lymphocytaires sont des proliférations diffuses des ganglions constituées d’une majorité de petits lymphocytes mais pouvant revêtit différentes formes en fonction du caractère non sécrétant (lymphocytes) ou sécrétant (plasmocytes et cellules lymphoplasmocytaires). Il constitue des formes hématologiques proches de la leucémie lymphoïde chronique mais caractérisées par une atteinte lymphoïde ganglionnaire prédominante. Le lymphome diffus à petits lymphocytes représente 5 à 10% des cas des LNH et le lymphome lymphoplasmocytaire (ou immunocytome 1-2%).



Circonstances de découverte
Ces lymphomes diffus à petits lymphocytes B touchent surtout les sujets d’âge moyen (médiane au diagnostic de 59 ans), avec une prédominance masculine (sex-ratio : 2,3/1). Le début est insidieux. Il se révèle par un tableau polyganglionnaire et parfois une splénomégalie. L’état général est le plus souvent conservé (indice d’activité ECOG [3] de 0-1 dans 90% des cas). Il existe des symptômes B dans 15% des cas. Il existe fréquemment une hypogammaglobulinémie associée (pouvant favoriser les infections).



Diagnostic positif
La cytologie ganglionnaire montre une infiltration du ganglion par des petits lymphocytes matures.
La biopsie ganglionnaire montre une infiltration diffuse du ganglion lymphatique par des lymphocytes de petite taille, très proches des lymphocytes normaux, avec un noyau rond, une chromatine mottée, un cytoplasme très peu abondant. Les lymphocytes expriment les antigènes CD19, CD20, CD5 et CD23 et des Ig de surface, mais pas le CD10. La trisomie 12 est l’anomalie cytogénétique le plus souvent retrouvée, éventuellement associée à des anomalies du 14q32.
Il n’existe pas d’hyperlymphocytose.
Le lymphome lymphoplasmocytaire présente une architecture diffuse et l’infiltration est faite de petits lymphocytes, de plasmocytes matures, de cellules intermédiaires entre lymphocytes et plasmocytes (lymphoplasmocytes) ; il apparaît une sécrétion d’Ig intracytoplasmique, l’expression du CD5 est négative, très souvent il existe une sécrétion d’une IgM monoclonale sérique. Sur le plan cytogénétique, une délétion du bras long du chromosome 7 (del 7q32) est souvent associée à des anomalies en 14q32.



Diagnostic de gravité
Selon le type histologique : l’évolution est marquée par le risque d’évolution en lymphome agressif (syndrome de Richter).
Les localisations extraganglionnaires hépato-spléniques sont les plus fréquentes. L’atteinte médullaire est présente dans 82% des cas.
Un lymphome lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire est défini de haute masse tumorale et justifie d’une attitude thérapeutique selon les mêmes critères définis plus haut pour les lymphomes centrofolliculaires.



Traitement
La survie est à 76% à 5 ans et 49% à 10 ans.

Un lymphome lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire de faible masse tumorale justifie de l’abstention thérapeutique sous surveillance.
Un lymphome lymphocytaire ou lymphoplasmocytaire de forte masse tumorale justifie d’un traitement soit par monochimiothérapie par alkylant seul (chlorambucil, 4 à 6 mg/j) pendant une durée de 6 mois à 1 an, soit d’une polychimiothérapie avec ou sans anthracycline soit par la fludarabine ou la cladribine (2CdA). L’intensification thérapeutique suivie de greffe de CSH ne se justifie que chez les patients jeunes < 65 ans en cas d’échec du traitement de première ligne.

Caractères histologiques de distinction des lymphomes B à petites cellules

Architecture Centres de prolifération Centres germinatifs résiduels Réseau de cellules folliculaires dendritiques Petites cellules Grandes cellules
Lymphome folliculaire Nodulaire Absents Possibles Important Clivées Centroblastes
LLC Diffus ± pseudo nodulaire Présents Rares Fin réseau dans les pseudo-nodules Rondes parfois clivées Pas d’immunoblastes
Immunocytome Diffuse Absents Possibles Dans les centres germinatifs résiduels Rondes Rares immunoblastes
Lymphome de la zone marginale Nodulaire et diffus Absents Possibles Dans les centres germinatifs résiduels Rondes clivées ou monocytoïdes Centroblastes et immunoblastes
Lymphome du manteau Diffuse ± pseudo-nodulaire Absents Possibles Lâche Clivées rarement rondes Non



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LYMPHOME DU MANTEAU

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Cette entité représente 6 % des cas de LNH. L’infiltration concerne des cellules lymphoïdes issues de la zone du manteau des follicules ganglionnaires : il s’agit d’un lymphocyte B néoplasique dérivant d’une sous-population de cellules B naïves du manteau folliculaire. Cette zone est constituée de lymphocytes B ayant des caractéristiques d’autoréactivité immunologique et coexprimant un antigène T, l’Ag CD5. Les cellules du lymphome du manteau sont des lymphocytes B CD19+/CD20+/CD5+ mais n’expriment pas l’Ag CD23, à la différence des lymphocytes B de la LLC. Cette entité anatomo-clinique est actuellement reconnue comme une forme grave de lymphome dont la survie médiane est de 3 à 4 ans. Elle se caractérise par l’expression des antigènes membranaires CD5+, FMC7+, mais CD23- et la présence de l’oncogène bcl-1 associé à la présence de la translocation t(11 ;14).



Circonstances de découverte
Le pic de fréquence du lymphome du manteau s’observe entre 60-65 ans (3-4% des cas avant 40 ans). Il existe une légère prédominance masculine (sex-ratio de 1,6-2/1). Au diagnostic de la polyadénopathie généralisée est fréquente et retrouvée dans 75-90% des cas, une splénomégalie est décelée dans 55 % des cas et une hépatomégalie dans 35%. Chez 10-15% des patients, on trouve une atteinte digestive qui peut être révélatrice sous forme d’une polypose lymphomateuse multiple.



Diagnostic positif

Le lymphome du manteau a la réputation d’atteindre souvent la moelle osseuse et le sang périphérique. L’existence d’une polyadénopathie impose la réalisation d’un hémogramme.
Dans environ 25% des cas, il met en évidence l’existence de cellules lymphoïdes anormales sanguines : il s’agit de cellules du manteau. Elles peuvent entraîner une hyperlymphocytose. Leur caractérisation morphologique (cellules lymphoïdes à contours nucléaires irréguliers dites en « tête de poisson ») et immunophénotypique (CD19+CD5+, CD23-), voire moléculaire (hyperexpression de la cycline D1) permettent de rattacher la polyadénopathie au lymphome du manteau et d’éviter la réalisation d’une biopsie ganglionnaire.

La cytologie ganglionnaire montre une infiltration du ganglion par des cellules lymphoïdes de taille moyenne, aux contours nucléaires irréguliers à type d’encoche large donnant un aspect en « tête de poisson ». La chromatine est décondensée mais reste mâture ; le cytoplasme est faiblement basophile, peu étendu (rapport nucléo-cytoplasmique élevé). Le nucléole est visible, plutôt de petite taille. Malgré un grand polymorphisme de taille au sein de la population lymphoïde tumorale, les cellules néoplasiques gardent les mêmes caractéristiques chromatiniennes et cytoplasmiques.

La biopsie ganglionnaire montre l’existence de cellules tumorales petites à moyenne, rondes avec un contour irrégulier, de taille généralement un peu plus grande qu’un lymphocyte normal. Le noyau a un contour irrégulier ou encoché, sans nucléole. L’infiltration ganglionnaire est le plus souvent diffuse avec ou sans centre germinatif résiduel (prolifération de type manteau). Il peut s’y associer une prolifération de type nodulaire ou périfolliculaire. Les cellules tumorales sont CD19+, CD20+, CD5+, CD23-,CD43+, CD10-, expriment une IgM de forte densité et le plus souvent une IgD de membrane, le plus souvent avec une chaîne légère λ. Les lymphomes du manteau sont associés dans 70-90% des cas à une translocation t(11 ;14) (q13 ;q32), mise en évidence par un caryotype ou par une PCR qui amplifie la région transloquée. Il en résulte une surexpression de la cycline D1 est surexprimée dans 85% des cas.
Devant un lymphome du manteau de type nodulaire, il faut éliminer un lymphome folliculaire où les cellules B sont CD5-, ,CD10+.















Lymphome du manteau : cytologie ganglionnaire
Population de petites cellules majoritaires, à chromatine lâche, variant dans la forme du noyau (rond ou irrégulier), la visibilité ou non d’un petit nucléole et différant nettement des quelques lymphocytes résiduels.








Lymphome du manteau
Aspect cytologique au fort grossissement : prolifération assez monomorphe de cellules de taille petite à moyenne, à noyaux irréguliers.
Présence de cellules folliculaires dendritiques éparses








La particularité de cette variéte de lymphome tient à l’existence d’une translocation t(11 ;14)(q13 ;q32). Elle implique l’oncogène Bcl-1 (11q1 3) et le gène codant pour la région constante des chaînes lourdes d’Ig (14q23). Le produit du gène Bcl-1 est stimulé par cette translocation et exerce une régulation positive sur l’entrée dans le cycle cellulaire et mitotique via l’activation de la cycline D1.

La mise en évidence de la (11 ;14) et de la surexpression de la cycline D1 peuvent être réalisées soit sur le tissu ganglionnaire, soit sur la moelle osseuse si elle est envahie. La mise en évidence de la surexpression de la cycline D1 est révélée en PCR dans pratiquement tous les cas de lymphome de manteau.

Il existe des variantes du lymphome du manteau : une forme prolymphocytaire de lymphome du manteau, une forme à grandes cellules prédominantes parfois tétraploïdes, une forme à noyau très irrégulier d’allure cérébriforme, une forme blastique.

Dans les formes leucémiques du lymphome du manteau (35-80%), le diagnostic positif peut être posé par la caracatérisation cytologique, immunophénotypique, cytogénétique et en biologie moléculaire des cellules du manteau circulantes et/ou médullaires.

Il existerait 15% de lymphome du manteau cycline D1 négative at appelée par certains auteurs « CD1-, MCL like B cell lymphoma » (MCL « pour Mantle Zone Lymphoma »).



Diagnostic de gravité

Selon le type histologique : il est rare d’observer dès le diagnostic (15%) des cellules néoplasiques contenant un grand noyau à chromatine jeune et de nombreuses mitoses : il s’agit de la forme blastoïde du lymphome du manteau. La prolifération est en manteau dans 61% des cas, nodulaire dans 30% et périfolliculaire en manteau dans 6%.
Selon l’extension : l’atteinte médullaire est retrouvée dans 80% des cas, la diffusion sanguine est fréquente (35-80%) et l’hyperlymphocytose au diagnostic se rencontre dans 10% des cas. La leucocytose au diagnostic est en moyenne de 9,2 Giga/l (extrêmes de 3,3 à 50 Giga/l).
L’extension au système nerveux central serait assez fréquente soit dans 22% des cas dans une série de malades. Le score pronostique IPI [16] est applicable dans le cadre des lymphomes du manteau.



Traitement
Il fait appel à une polychimiothérapie de type VAD-chloraminophène ou de type ESHAP [14]. Des études sont en cours dans cette entité, testant l’efficacité des traitements intensifs avec support de greffes de CSH autologue (greffon cycline D1 négative) précédé ou suivi de l’injection de l’anticorps monoclonal humanisé anti-CD20.
L’utilisation de l’anticorps anti-CD20 en monothérapie dans le traitement du lymphome du manteau en première ligne ou en rechute génère 22-38% de réponse globale dont 15% de rémission complète, avec une médiane de réponse de 14 mois. Cependant, aucune réponse complète moléculaire n’est observée en monothérapie par l’anticorps rituximab [13].
Les études actuelles s’orientent donc soit vers une polychimiothérapie associée à l’anticorps anti-CD20 soit vers l’utilisation de chimiothérapies hautes doses avec support de greffe de cellules souches hématopoïétiques purgées in vivo par l’anticorps anti-CD20 et/ou suivies d’une immunothérapie active (utilisation de l’anticorps monoclonal humanisé anti-CD20, interféron, interleukine 2).


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LYMPHOME AGRESSIF

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Lymphome à grandes cellules B

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Cette entité représente 25 à 35% des LNH. C’est une maladie de l’adulte. Cette classe de lymphomes agressifs à grandes cellules B est en fait hétérogène et regroupe de nombreuses formes anatomo-pathologiques de lymphomes B [17].



Circonstances de découverte
Les lymphomes B à grandes cellules peuvent toucher les patients de tous âges. Dans 75% des cas, la révélation est ganglionnaire. Les atteintes extragnaglionnaires primitives touchent le tube digestif, les aires lymphoïdes ORL, l’os et la peau. Il peut exister des signes généraux et cliniques d’évolutivité, des sueurs abondantes. A l’inverse des lymphomes T, les manifestations auto-immunes sont rares au décours de l’évolution des lymphomes B agressifs.

Diagnostic positif


La cytologie ganglionnaire montre une infiltration du ganglion par des grandes cellules lymphoïdes dont la morphologie dépend de la variété anatomo-pathologique du lymphome B.
La biopsie ganglionnaire est indispensable à la classification du lymphome [11].
La biopsie d’une lésion tissulaire extraganglionaire révélatrice.



Diagnostic de gravité
Selon le type histologique : les lymphomes B immunoblastiques et les lymphomes B à grandes cellules anaplasiques survenant sur un terrain d’immunodéficience sont graves.

Selon l’extension : le bilan d’extension doit comporter :

1- une exploration clinique des aires ganglionnaires superficielles, de la rate et du foie et des aires lymphoïdes ORL de l’anneau de Waldeyer (amaygdales et cavum) ; il faut rechercher un retentissement de la maladie sur l’état général du malade.


2- une exploration des chaines ganglionnaires du médiastin par l’examen tomodensitométrique thoracique réalisée avec injection (après élimination des contre-indications à l’injection iodée).


2- une étude des chaînes ganglionnaires sous-diaphragmatiques par la tomodensitométrie abdominale et l’échographie hépato-splénique.


3- une étude de l’extension extra-lymphatique (atteintes extraganglionnaires) et en particulier rechercher une atteinte médullaire, du LCR, du parenchyme pulmonaire et hépatique.


4- On recherchera des signes biologiques témoignant :
de l’existence d’un syndrome inflammatoire, de l’existence d’une forte masse tumorale : (détermination du taux de la LDH), de l’existence d’une immunodéficience, de l’existence d’une sécrétion monoclonale sérique.
Il faut systématiquement réaliser une recherche de la surexpression de la protéine Bcl-2 sur le sang et la moelle osseuse.

Les paramètres qui ont été intégrés comme de mauvais pronostique dans les lymphomes non hodgkiniens sont intégrés dans l’index pronostique international (index IPI [16] pour « International Pronostic Index »). Après analyse multiparamétrique, cinq facteurs gardent une valeur pronostique indépendante. Ce sont :


l’âge ≤ 60 ans vs > 60 ans [18] ;
le stade d’Ann Arbor [6] : I-II vs III-IV (tableau I) ;
l’indice d’activité ECOG [3] : 0-1 vs ≥ 2 ;
le nombre de localisations extraganglionnaires : 0-1 vs ≥ 2 ;
le taux sérique de la LDH : ≤ N vs > N.

On oppose deux formes de LNH B à grandes cellules :

les formes localisées de stades anatomo-cliniques I et II ;
Les formes étendues de LNH B à grandes cellules, de stades anatomo-cliniques III et IV.



Traitement
Préalables thérapeutiques
Il faut toujours réaliser chez un homme jeune avant tout traitement une cryoconservation de sperme en raison du risque ultérieur de stérilité. Chez tous les malades un bilan de faisabilité thérapeutique par une évaluation viscérale rénale, cardiaque... et une recherche de foyers infectieux.

Le traitement se base sur l’âge du malade (< ou > 65 ans), la dissémination du lymphome et l’index IPI [16]. Le traitement des lymphomes agressifs doivent inclure une prophylaxie méningée systématique.

Les formes localisées (stades cliniques I ou II non bulky d’Ann Arbor [6]) avec un index d’activité < 2 et un taux de LDH normal bénéficient d’un traitement combiné par chimiothérapie dont la référence reste le CHOP [19] (3-4 cycles) ou CHOP-like, suivie par une radiothérapie loco-régionale (35-40 Gy sur la lésion initiale). Plus de 80% de ces patients peuvent ainsi être guéris (l’association détermine 82% de survie globale et 77% de survie sans rechute). Les formes localisées extraganglionnaires telles les lymphomes de l’anneau de Waldeyer (amygdale, sinus, orbite..) ou de la thyroïde bénéficient de la même stratégie thérapeutique. Les effets secondaires sont dominés par ceux de la radiothérapie : hyposialie, hypothyroïdie en cas d’irradiation de la thyroïde dans les lymphomes cervicaux, cataracte en cas d’irradiation orbitaire.

Le traitement des formes étendues (stades cliniques III-IV) reposent sur des polychimiothérapies [20] soit de type CHOP de première génération qui reste le standard soit de deuxième ou de troisième génération (VACP, ACBCP..). Ces dernières sont plus toxiques et bien plus neutropéniantes. La toxicité hématologique peut être réduite par l’adjonction de facteurs de croissance de type G-CSF.

A peine 50% des lymphomes agressifs sont aujourd’hui curables par chimiothérapie seule. C’est ainsi que des chimiothérapies hautes doses ont été réalisées après obtention d’une rémission complète après traitement d’induction (4 cures), dans des protocoles d’études et ont prouvé leur bénéfice en survie (65% versus 52%) et en survie sans rechute (59% versus 39%) dans les lymphomes agressifs à grandes cellules de stade IPI [16]≥ 2, par rapport au traitement de consolidation utilisant la chimiothérapie conventionnelle. Cependant la survie des LNH agressifs d’IPI 3 reste mauvaise et des études sont en cours pour améliorer les résultats (association de l’anticorps anti-CD20 ; immunothérapie post-greffe ; allogreffe de moelle osseuse).

Chez les sujets jeunes < 60 ans, la survie à 5 ans diffère selon le nombre de facteurs pronostiques : 0 facteur : 85% ; 1 facteur : 70% ; 2 facteurs : 45% ; 3 facteurs : 30%. L’obtention d’une rémission complète après 4 cures de chimiothérapies est un facteur majeur du pronostic. Dans les formes comportant deux facteurs de mauvais pronostique, le bénéfice d’une consolidation intensive avec support de greffe de CSH a été démontré. Les formes avec 3 facteurs de mauvais risques font l’objet de recherches cliniques afin d’améliorer les résultats : le traitement pourrait inclure une immunothérapie avec l’anti-CD20 ou une allogreffe de moelle osseuse s’il existe un donneur HLA-identique. Le traitement des lymphomes B agressifs doit comporter une prophylaxie des rechutes neuro-méningées par injections intra-thécales de chimiothérapie plus ou moins associée à une radiothérapie encéphalique (18 Gy).

Chez les sujets > 60 ans, l’attitude thérapeutique dépend de l’âge chronologique physiologique des patients, de la fonction myocardique. Il existe un avantage des polychimiothérapies comportant une anthracycline de type CHOP ou PMitCEBO qui inclut une anthracène-dione (la mitoxantrone ou Novantone*) après démonstration de la supériorité de l’anthracène-dione sur les anthracyclines (doxorubicine) dans le traitement du lymphome agressif du sujet > 60 ans. La prophylaxie méningée s’impose si le patient a moins de 75 ans. De plus, l’association de polychimiothérapie de type CHOP [19] avec l’anticorps anti-CD20 [13] améliore de façon significative la survie sans événement.








Les rechutes survenant plus d’un an après la fin de traitement restent de meilleur pronostique que les formes réfractaires ou rechutant < 1 an après la thérapeutique. Les protocoles de rattrapage font appel à des médicaments de deuxième ligne comme la cytarabine, le cisplatine, l’étoposide ou la mitoxantrone (type DHAP ou ESHAP [14]). Environ 50% des patients en rechute répondent à une polychimiothrépie de deuxième ligne. Dans les formes chimio-sensibles et en 2eme rémission complète, il existe un avantage à la consolidation intensive associée à une greffe de CSH (46% de survie sans rechute à 5 ans dans le groupe intensifié versus 12% dans le groupe traité par DHAP) [21] ou à l’allogreffe de moelle osseuse. Un effet de type GvL pourrait exister dans les lymphomes : cet effet a été démontré dans l’étude prospective de Ratanatharon (1994) qui montre une réduction significative de progression de la maladie après allogreffe versus autogreffe (69% versus 20%). Toutefois l’effet GVL existerait essentiellement dans les lymphomes de faible grade de malignité. Dans l’indication de l’allogreffe, il faut prendre en compte ses complications potentiellement létales liées à la réaction du greffon contre l’hôte (GvH).
La durée de la première rémission complète reste un facteur pronostique majeur de la rechute quelle que soit la thérapeutique.


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Lymphome de Burkitt

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Cette entité représente 1 à 2% des cas. Après avoir été découvert en Afrique tropicale, ce lymphome est observé sous tous les climats, avec un âge de prédilection pour les enfants et les patients jeunes. Le virus EBV est intégré dans les cellules malignes et son rôle dans la transformation cedllulaire est étayé par l’expression de protéines nucléaires spécifiques. Cette variété de lymphome est également étroitement associée aux états d’immunosuppression.



Circonstances de découverte
En Afrique, la maladie survient avec une fréquence maximale entre 6 et 8 ans et se manifeste le plus souvent par une tumeur du massif facial. Cette tumeur prend rapidement une extension importante vers tous les quadrants de la mâchoire, le nasopharynx et l’orbite. Les localisations abdominales sont souvent associées. Une épidurite avec compression médullaire peut être révélatrice. Une atteinte méningée et/ou une paralysie des paires crâniennes est présente au diagnostic dans 30% des cas. L’atteinte médullaire est peu fréquente.

En Europe et en Amérique du Nord, l’âge médian est de 12 ans et la présentation abdominale est retrouvée dans 70-90% des cas. Ces tumeurs se développent dans la région iléo-caecale aux dépends des plaques de Peyer ou des ganglions mésentériques. Ces lésions deviennent rapidement compressives, responsables d’occlusions, d’hémorragies digestives rarement de perforations et deviennent palpables. Une atteinte extraganglionnaire digestive, rénale, ovarienne ou testiculaire peut être associée. Des adénopathies périphériques sont présentes dans 20% des cas. Dans moins de 10% des cas, l’atteinte est maxillaire. Elle est exceptionnellement cutanée, osseuse ou épidurale. Une infiltration médullaire est présente au diagnostic dans 20% des cas. L’atteinte initiale du SNC est observée dans 15% des cas.



Diagnostic positif
Le diagnostic repose sur l’analyse cyto-histologique d’une biopsie ganglionnaire, d’une masse tumorale superficielle ou profonde guidée par scanner, d’une lésion endoscopique accessible, de l’analyse cytologique d’un épanchement péritonéal ou pleural voire d’un prélèvement histologique d’une tumeur abdominale sous laparotomie pour occlusion intestinale.
On décèle l’existence d’une translocation t(8 ;14)(q24 ;q32) ou de variants t(2 ;8)(p11 ;q24) ou t(8 ;22)(q34 ;q11) [22].

Lymphome de Burkitt classique








Cellules petites et moyennes, noyau régulier, chromatine réticulée immature comportant quelques nucléoles en situation souvent centrale. Il existe une importante basophilie du cytoplasme et un aspect pseudocohésif des cytoplasmes. Il existe un aspect typique en « ciel étoilé », provoqué par la clarté des macrophages réactionnels dispersés dans une population tumorale dense et basophile.



Diagnostic de gravité
Selon l’extension : le bilan d’extension doit comporter [23] :

1- une exploration clinique des aires ganglionnaires superficielles, de la rate et du foie et des aires lymphoïdes ORL de l’anneau de Waldeyer (amaygdales et cavum).
2- une étude de l’extension extra-lymphatique et en particulier rechercher une atteinte médullaire et, du LCR. Une IRM cérébrale sera réalisée en cas d’atteinte clinique neuro-méningée. Le mauvais pronostic des atteintes médullaires et/ou méningées est bien déterminé.

Selon l’existence d’une forte masse tumorale documentée par la détermination du taux de la LDH.

L’application de l’index IPI [16] peut également constituer comme un outil pronostique performant.
Vu l’important temps de doublement tumoral accordé au lymphome de Burkitt (de 12 à quelques heures), il est impératif de rechercher un syndrome de lyse tumorale afin de la traiter en urgence.

Les patients du groupe A représentent < 10% des cas (formes localisées et réséquées).
Les stades B représentent 68% des cas (stades II non abdominaux, abdominaux et extranodaux non réséqués et stades III).
Le groupe C représente les atteintes neuro-méningées et/ou les formes avec envahissement médullaire ou LAL3 (> 30% blastes médullaires de type Burkitt) .



Traitement
A partir des années 80, l’introduction de la doxorubicine, l’adjonction d’aracytine, l’augmentation des doses de cyclophosphamide et de méthotrexate, selon des cycles séquentiels rapprochés, ont été déterminants dans les progrès thérapeutiques.

Le schéma de traitement comporte :

une phase cytoréductive par de faibles doses de cyclophosphamide et de vincristine associées à une corticothérapie (COP) ;
un traitement d’induction par 2 cures successives de COPADM incluant de hautes doses de méthotrexate (3 g/m2) et de cyclophosphamide, de la vincritine, de la doxorubicine, et de la prednisone ;
2 cures de consolidation incluant de l’aracytine en perfusion continue ;
un traitement d’entretien reprenant les mêmes médicaments ;
une prophylaxie méningée par chimiothérapie seule.

Il s’agit d’un traitement court avec des cures discontinues.
Les traitements sont stratifiés en fonction de l’âge et des facteurs pronostiques qui dépendent de la masse tumorale, de l’atteinte méningée et/ou médullaire.
Les formes localisées guérissent dans 90% des cas, les formes diffuses dans 50%. Les rechutes sont quasiment inexistantes après 1 an.


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Lymphome lymphoblastique

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Cette entité représente 1 à 4% des cas. La médiane d’âge est de 16 ans. Les lymphomes lymphoblastiques sont donc une maladie de l’enfant mais peuvent survenir à tout âge. Ils touchent deux fois plus l’homme et l’adolescent en est l’âge électif. Ils sont responsables d’une atteinte médiastinale antérieure (60-75% des cas) et thymique, en accord avec le phénotype T du lymphome lymphoblastique, associée à un syndrome cave, un épanchement pleural (environ 20%) ou péricardique (6-20%).

Garçon âgé de 14 ans présentant un lymphome lymphoblastique T médiastinal.





A.

Il existe une importante lésion tissulaire développée aux dépends de la loge thymique, homogène, hypodense, de croissance symétrique refoulant les structures médiastinales vers l’arrière mesurant 11 cm x 6 cm sur 12 cm de hauteur. Il existe une lame d’épanchement pleural gauche. La trachée est refoulée vers l’arrière mais non collabée. Intégrité du parenchyme pulmonaire. Comparer B et C pour évolution de la lésion après traitement d’induction.





B.






C.


Lymphome lymphoblastique T








Cellules de petite taille parfois irrégulières et à chromatine immature.

Est considéré comme défavorable un stade IV d’Ann Arbor [6] avec atteinte médullaire ou méningé ou un taux de LDH élevé. Le traitement se rapproche de celui des leucémies aiguës lymphoblastiques et il faut distinguer les formes médiastinales pures (guérison dans plus de 90% des cas) des formes avec atteinte médullaire > 25% de lymphoblastes (guérison dans plus de 50% des cas) qui doivent nécessiter un renforcement thérapeutique.

Le traitement est semi-continu et prolongé.


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Lymphome T périphérique

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Les lymphomes T périphériques sont caractérisés par un aspect histologique et immunologique post-thymique avec expression du CD3 et du récepteur T pour l’antigène (TCR). Ils représentent 15% des cas. C’est une maladie de l’adulte. Cette classe de lymphomes T périphériques est en fait hétérogène et regroupe de nombreuses formes anatomo-pathologiques de lymphomes T [24].



Circonstances de découverte
Les lymphomes T périphériques peuvent toucher les patients de tous âges et la moyenne d’âge est similaire à celle des lymphomes B (64 ans pour les lymphomes T vs 59 ans pour les lymphomes B). Il existe une prédominance masculine (69% des cas vs 53% pour les lymphomes B).
Par rapport aux lymphomes B :

la présentation des lymphomes T sous une forme disséminée est plus fréquente (78% vs 58% de stades II-IV).
il existe des signes généraux associés à type de fièvre et sueurs (57% vs 40%) sans volumineuse masse associée.
les localisations à la peau, au foie, à la rate et l’envahissement médullaire sont plus fréquentes. L’atteinte gastro-intestinale est moins fréquente.
il existe une plus grande fréquence de cytopénie, de syndrome d’activation macrophagique (SAM), d’éosinophilie, d’hypergammaglobulinémie polyclonale, d’augmentation de la β 2-microglobulinémie ;
des manifestations auto-immunes sont plus fréquentes comportant la présence d’autoanticorps antimuscle lisse, test de Coombs érythrocytaire positif avec ou sans hémolyse.



Diagnostic positif
La cytologie ganglionnaire montre une infiltration du ganglion par des grandes cellules lymphoïdes dont la morphologie dépend de la variété anatomo-pathologique du lymphome T.
La biopsie ganglionnaire est indispensable à la classification du lymphome [24].
La biopsie d’une lésion tissulaire extraganglionaire révélatrice.

Lymphome T anaplasique








Population tumorale de très grande taille au noyau pléiomorphe, en fer à cheval ou polylobé.



Diagnostic de gravité
Selon le type histologique :les lymphomes T angiocentriques ont une gravité considérable ;


Selon l’extension : le bilan d’extension doit comporter :
1- une exploration clinique des aires ganglionnaires superficielles,de la rate et du foie et des aires lymphoïdes ORL de l’anneau de Waldeyer (amygdales et cavum) ; il faut rechercher un retentissement de la maladie sur l’état général du malade.
2-une exploration des chaines ganglionnaires du médiastin par l’examen tomodensitométrique thoracique réalisée avec injection (après élimination des contre-indications à l’injection iodée).
3- une étude des chaînes ganglionnaires sous-diaphragmatiques par la tomodensitométrie abdominale et l’échographie hépato-splénique.
4- une étude de l’extension extra-lymphatique (atteintes extraganglionnaires) et en particulier rechercher une atteinte médullaire, du LCR, du parenchyme pulmonaire et hépatique.
5- On recherchera des signes biologiques témoignant :
de l’existence d’un syndrome inflammatoire, de l’existence d’une forte masse tumorale : (détermination du taux de la LDH), de l’existence d’une immunodéficience, de l’existence d’une sécrétion monoclonale sérique.

A facteur de risque identique selon l’IPI [16], les lymphomes T sont plus graves que les lymphomes B. La présence de signes généraux (fièvre, amaigrissement) et l’infection des cellules par l’EBV seraient également des indices de mauvais pronostic propres aux lymphomesT.



Lymphome T de type lymphadénopathie angio-immunoblastique (LAI).
Ce lymphome se caractérise par une atteinte polyganglionnaire avec hépatosplénomégalie. Les signes généraux sont fréquemment associés à de la fièvre et des sueurs. L’atteinte cutanée est fréquente, soit de type tumoral spécifique, soit de type érythrodermique ou rash morbilliforme. Biologiquement, ilexiste des signes d’auto-immunité avec présence d’autoanticorps antimuscle lisses (80%), un test de Coombs érythrocytaire positif (50%) avec ou sans AHAI, et une hypergammaglobulinémie polyclonale.
Le ganglion est remanié de façon diffuse et hypervascularisé accompagné d’une population lymphoïde de taille moyenne à grande au cytoplasme clair, de phénotype CD3+ et essentiellement CD4+, mêlés à des immunoblastes B et des plages de cellules folliculaires dendritiques. Cet aspect est proche de celui d’une hyperplasie atypique pouvant accompagner une pathologie ganglionnaire dysimmunitaire. La population lymphoïde majoritaire est de type T monoclonale avec réarrangement des chaînes bêta et gamma du TCR. Sur le plan cytogénétique, il y a une fréquence des trisomies 3 et 5. Certaines formes de lymphome T de type LAI peu tumorales et peu évolutives sont bien contrôlées par une corticothérapie à faible dose. Chez les sujets fragiles les traitements par monochimiothérapies par voie orale (cyclophosphamide ou étoposide..) ou fludarabine peuvent contrôler la maladie.
L’interféron α est également efficace. Les formes tumorales doivent être traitées par polychimiothérapies.



Lymphomes T anaplasiques à grandes cellules.
Ils sont de phénotype T ou nul et associés à l’existence d’une translocation t(2 ;5) et d’un réarrangement NPM-ALK. Sur le plan clinique, ils sont caractérisés par leur survenue avec deux pics de fréquence chez l’enfant et l’adulte jeune et vers la sixième décennie. On distingue 2 formes :
une forme purement cutanée plus fréquente chez l’adulte, cliniquement indolente ;
une forme systémique comportant une polyadénopathie (80%) souvent associée à une atteinte extraganglionnaire (40%) parmi laquelle l’atteinte cutanée prédomine.

Il serait de meilleur pronostic que les autres lymphomes T si traités par une polychimiothérapie avec anthracyclines.



Lymphomes T angiocentriques.
Il s’agit de proliférations de lymphocytes T généralement CD4 infiltrant les parois vasculaires et associées à des zones de nécrose : il s’agit de lymphomes angiodestructeurs. L’expression clinique est polymorphe : ilexistedesformeslocaliséesaumassif facial ou au rhinopharynx (granulome centrofacial). Ces localisations posent le problème du diagnostic différentiel avec la maladie de Wegener. Il existe une monoclonalité T et une intégration et expression du génome de l’EBV dans la quasi-totalité des cas. Au niveau de la sphère ORL, certains lymphomes expriment des marqueurs NK. Au niveau du poumon, du poumon, il s’agit de la granulomatose lymphomatoïde de Liebow, localisée au niveau du parenchyme pulmonaire sous forme d’images micro ou macronodulaires en pseudo-lâcher de ballon. Il peut exister des lésions associées de la peau, du rein, du SNC.

Le lymphome T γδ hépatosplénique Il s’agit d’un lymphome qui touche essentiellement le foie et la rate avec un envahissement des sinus vasculaires hépatiques et spléniques. Il existe volontiers des signes généraux et des signes de SAM.


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LYMPHOME NON HODGKINIEN DE L’ENFANT

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Les LNH sont rares avant deux ans. L’âge médian est de 7 ans et la prédominance masculine est de 3/1. Il s’agit avant tout de lymphomes extraganglionnaires et pratiquement toujours d’histologie diffuse et agressive.

Les formes de révélation sont :

1- abdominales (37% des cas) : il s’agit de lymphomes B et habituellement de type Burkitt. Il existe une augmentation du volume abdominal, des douleurs abdominales ou une invagination intestinale aiguë. L’échographie montre une tumeur intrapéritonéale, voire une ascite et l’atteinte d’autres viscères (rein, foie, adénopathies lombo-aortiques, ovaires). Il faut s’efforcer de faire le diagnostic sans laparotomie exploratrice.
2- thoraciques (28% des cas) : il s’agit de lymphomes T et habituellement lymphoblastiques. Il existe des signes thoraciques, une détresse respiratoire voire un syndrome cave supérieur. Le risque est une décompensation respiratoire aiguë en particulier lors des mobilations et d’une anesthésie générale. Il faut s’efforcer de faire le diagnostic sans thoracotomie exploratrice. Il existe de rares cas de lymphomes thoraciques à cellules B soit de type Burkitt soit à grandes cellules.
3- les autres modes de révélation sont ORL (17%) au niveau de l’anneau de Waldeyer (amygdales, cavum) ou maxillaires.
4- les localisations ganglionnaires superficielles représentent 9% des cas.
5- il existe des modes de révélation trompeurs (9%) : tissu cutané (anaplasique CD30+) et sous-cutané, orbite, sein, thyroïde, os, rénale.

Le diagnostic histologique comporte :

les lymphomes B de type Burkitt typique (avec translocation [(8 ;14) ou t(2 ;8) ou t(8 ;22)]ou non, ou centroblastique ; immunomarquage B : CD19+, à CD24+ ; localisation digestive +++.
les lymphomes non B de type lymphoblastique ; immunomarquage T : CD2+, CD5+ , CD7+, CD3+, CD4+, CD8+ ; les lymphomes lymphoblastiques B à cellules B immatures (CD19+, TdT+) sont inclus dans ce groupe.
les lymphomes anaplasiques à grandes cellules CD30+, t(2 ;5) et ALK1+ (transcrit de fusion NPM/ALK+ par PCR).
il existe de rares cas pédiatriques de lymphome T de type LAI, de maladie de Castelman, de lymphome centrofolliculaire.

Le bilan d’extension [25]
Il faut réaliser une évaluation clinique et ORL, des examens morphologiques thoraciques et abdominaux, un hémogramme et myélogramme, un bilan hépatique avec détermination du taux de la LDH , une ponction lombaire.
Le bilan général et métabolique est essentiel : recherche d’un syndrome de lyse tumorale, réanimation d’une détresse respiratoire aiguë, complication chirurgicale d’un lymphome abdominal, insuffisance rénale (compressive des voies excrétrices, infiltration rénale tumorale, troubles métaboliques et déshydratation), hypercalcémie.

Traitement
La chimiothérapie est l’unique arme du traitement des lymphomes de l’enfant qui sont des tumeurs chimiosensibles et chimiocurables. Elle toujours associée à une prophylaxie méningée par injections intrathécales répétées.
Le traitement des lymphomes B et de Burkitt est court avec des cures répétées. Le traitement des lymphomes lymphoblastques T est prolongé et semi-continu. Les indications de chimiothérapies intensives avec greffe de CSH sont les premières rémissions partielles et les rechutes chimio-sensibles.


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LYMPHOME NON HODGKINIEN DE L’IMMUNODÉPRIMÉ

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Lymphome au cours de l’infection liée au VIH

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L’incidence des LNH au cours de la séropositivité VIH est de 3-5%. Les lymphomes touchent toutes les populations à risque et il s’agit en règle de patients très immunodéprimés (taux de CD4 < 0,2 Giga/l) et à forte charge virale. Les LNH du VIH+ appartiennent au groupe des lymphomes B de haut grade de malignité (90%). Il s’agit du lymphome de Burkitt et de type Burkitt, les lymphomes à grandes cellules centroblastiques ou immunoblastiques ou à grandes cellules anaplasiques, ou de proliférations lymphoïdes atypiques ayant des aspects de cellules sternbergoïdes. Les lymphomes cérébraux primitifs sont dans 90% des cas des lymphomes à grandes cellules ou immunoblastiques avec une nette différenciation plasmocytaire. Les LNH extraganglionnaires développés dans le SNC et le tube digestif sont essentiellement des lymphomes à grandes cellules ou immunoblastiques et les lymphomes de localisation ganglionnaire, médullaire et musculaire sont des lymphomes de Burkitt ou de type Burkitt. Il existe des lymphomes des séreuses associés au virus HHV-8. Les lymphomes T sont essentiellemnt des lymphomes T périphériques. Une des principales caractéristiques de ces proliférations lymphomateuses est leur association au virus EBV dans 70% des cas de LNH-VIH+. Ce sont des lymphomes de l’immunodéprimé, étendus de stade IV au diagnostic par une localisation parenchymateuse (digestive, SNC, cutanée, cavité oro-pharyngée, tête et cou, corps utérin, cœur, reins, poumons, muscle squelettique, œil, moelle osseuse, foie). Ces lymphomes doivent toujours être considérés comme disséminés même si les lésions visibles sont le plus souvent cérébrales (30% au diagnostic), digestives (25%) et médullaires (25%). Des signes B sont présents dans 90% des cas (ils doivent faire éliminer une infection opportuniste concomitante). Une cytopénie associée peut être liée à une myélodsysplasie liée au VIH.

Sont considérés de mauvais pronostique : le nombre de CD4 < 0,1 Giga/l, un indice d’activité >1, une histologie immunoblastique et état de SIDA antérieur au lymphome. Le traitement se base sur une polychimiothérapie associée à un traitement antirétroviral. Lorsque le déficit immunitaire est sévère et symptomatique et la maladie lymphomateuse étendue ou évoluée, il faut privilégier le confort des malades et réduire l’astreinte hospitalière.


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Lymphome après déficit immunitaire constitutionnel ou acquis en dehors du SIDA

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Les lymphoproliférations représentent une complication fréquente et le plus souvent létale des déficits immunitaires soit génétiquement transmis comme les déficits immunitaires combinés sévères (SCID) ou le syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X, soit acquis après greffe de moëlle ou transplantation d’organe.
Les lymphoproliférations post-transplantations sont le plus souvent de type B, associées au virus d’Epstein-Barr (EBV) mais sont caractérisées par une grande hétérogénéité clinique, histologique et évolutive. Leur incidence dépend du type, de la durée de l’immunosuppression et de l’organe greffé. Ainsi, les patients ayant bénéficié d’une transplantation d’organe ont de 20 à 120 fois plus de risque de développer ces syndromes estimé à une population témoin.

Incidence des proliférations lymphoïdes après greffe d’organe :

Organe Incidence
Cœur 1,8-6,3%
Cœur-Poumon 6-33,3%
Foie 2,2-2,3
Rein 0,3-1,4%


La présence de l’EBV et son rôle pathogénique dans le développement des lymphoproliférations et des lymphomes chez le sujet transplanté sont maintenant bien établis.
L’EBV est un virus enveloppé à ADN linéaire double brin de 172000pb et infecte plus de 90% de la population mondiale. Il existe deux formes d’EBV, EBV1 appelé également EBVA et trouvé en Amérique et en Europe, et EBV2(B) présente de façon prédominante en Afrique. Deux types de cycle ont été décrit : cycle lytique et cycle latent. Le virus contenu dans la salive infecte les cellules épithéliales de la zone oropharyngée où il se multiplie et les détruit. L’attachement spécifique du virus aux cellules se fait entre la glycoprotéine de l’enveloppe virale gp 350/220 et le récepteur pour le complément CD21. Mais le virus a besoin d’assurer sa pérennité et va infecter les lymphocytes B notamment en intégrant son ADN sous forme épisomale circulaire extrachromosomique (cycle latent).
La commutation de la phase de latence à une phase lytique se fait par la protéine Zébra.








Protéines de la phase de latence : EBNA (EBV nuclear antigen), LMP (latent membran protein)
Protéine de la phase lytique : EA (early antigen), VC A (virus capside antigen)

3 types de latence ont été décrits :

Type de persistance Programme de latence Programme unique EBNA1 Programme de croissance
Autre dénomination Latence I Latence II Latence III
Site de la persistance sang périphérique tissu lymphoïde tissu lymphoïde
Phénotype de la cellule B quiescent (CD80/B7 négatif) activé, proliférant activé, proliférant
Expression des gènes viraux LMP2 (+EBNA1 ?) EBNA1 EBNA1-6, LMP1,2
Reconnaissance par les CTL non non oui


Chez le sujet immunocompétent, le système immunitaire permet d’avoir une réponse adaptée, un équilibre est instauré. Chez le sujet immunodéprimé, le cycle lytique et les phases de latence avec notamment la phase de latence III peuvent s’exprimer. Les lymphocytes vont alors proliférer.
L’immortalisation et la transformation des cellules lymphoïdes infectées par l’EBV résultent d’un processus complexe faisant intervenir les produits de plusieurs gènes viraux.
L’existence d’une corrélation entre la virémie à l’EBV et les syndromes lymphoprolifératifs étant établie, un monitorage paraît essentiel et se fait par la détection de l’ADN viral plasmatique et par quantification de la charge virale dans les cellules mononuclées. Si la charge virale est supérieure à 100000 copies pour 105 cellules on estime qu’une maladie proliférante liée à l’EBV se développera.
Les lymphoproliférations survenant après greffe d’organe ou allogreffe de moelle osseuse sont caractérisées par la diversité de leurs localisations et de leurs aspects morphologiques.
Trois groupes ont été constitués.

1er : lésions d’hyperplasie avec une différenciation plasmocytaire marquée par un caractère polyclonal pour les Ig, sans modification oncogénique. Les localisations préférentielles sont oropharyngées et ganglionnaires. Une régression est obtenue après immunosuppression.
2ème : proliférations polymorphes le plus souvent monoclonales sans anomalie oncogénique associée, avec des localisations extraganglionnaires préférentiellement pulmonaires ou digestives ; ces lésions peuvent régresser après diminution de l’immunosuppression, traitement par anticorps monoclonaux ou chimiothérapie.
3ème groupe : proliférations monomorphes immunoblastiques, voire plasmocytaire, monoclonales pour les Ig et comportant des anomalies géniques intéressant c-myc, N-ras, p53. Ces proliférations sont largement disséminées et ne régressent ni par la diminution de l’immunosuppression ni par chimiothérapie.

Dans les séries publiées, la survie des patients présentant ces syndromes post-transplantations est estimée à 40-50% quelque soit les traitements. L’utilisation d’anticorps monoclonaux donne des résultats intéressants chez certains patients. D’autres stratégies sont élaborées telles que la perfusion de lymphocytes de donneur et la génération de lymphocytes T cytotoxiques anti-EBV.


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LYMPHOME HTLV-1

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Lymphome HTLV-1
Leucémie-lymphome de l’adulte

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La leucémie-lymphome T de l’adulte (ATL ) est une prolifération lymphoïde maligne de lymphocytes matures CD4+ dont la distribution géographique et ethnique se superpose à l’infection par HTLV-1. Il existe trois régions d’endémie : le Japon, la région Caraïbe et l’Afrique Noire intertropicale. Les principales voies de transmission virale sont l’allaitement maternel, la transmission sexuelle homme :femme et la transfusion sanguine de cellules infectées. Il existe quatre sous-types qui peuvent se succéder [26].
Il existe une polyadénopathie superficielle ou profonde, une hépatosplénomégalie, des lésions cutanées spécifiques à type de papules ou d’érythrodermie généralisée. Des atteintes viscérales supplémentaire sont observées dans les formes aiguës et lymphomateuses (poumons, SNC, tube digestif, os). Les cellules lymphoïdes circulantes ont une morphologie caractéristique par leur noyau à chromatine dense et aspects polylobés en cellules « fleur ». Ces cellules sont de phénotype T CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7-, CD8-, CD25+, CD30+/-. Dans le ganglion, la prolifération lymphomateuse est diffuse pleiopmorphe à prédominance de grandes cellules.




Maladie de Hodgkin:

LA MALADIE DE HODGKIN
Institut Gustave-Roussy
Dr Anne d’Andon
Pr Gilles Vassal
Dr Olivier Hartmann
Dr Dominique Couanet
Dr Odile Oberlin
La maladie de Hodgkin est une
maladie maligne du système
lymphatique observée surtout
chez l’adulte jeune, l’adolescent
et le grand enfant. La maladie est
essentiellement évoquée devant des
ganglions suspects. Les examens
radiologiques et biologiques viennent
confirmer le diagnostic et permettre
de définir l’extension de la maladie,
selon la classification d’Ann Arbor.
Cette classification va déterminer les
choix thérapeutiques.
Plus de 90% des enfants atteints
d’une maladie de Hodgkin ont une
évolution favorable de leur maladie
sous traitement, pris en charge par
une équipe d’oncologie pédiatrique
rompue au traitement de la maladie
de Hodgkin de l’enfant.
La radiothérapie tout d’abord utilisée
seule et maintenant en association
avec la chimiothérapie a transformé
l’évolution de cette maladie de
façon parallèle chez l’adulte et chez
l’enfant. Les schémas de traitement
ont pour objectif la poursuite de
l’amélioration de la survie dans
les quelques formes qui restent de
moins bon pronostic mais surtout la
désescalade thérapeutique dans les
formes de pronostic favorable.
Sommaire 1 Résumé
1 Résumé page 1
2 Définition page 2
3 Epidémiologie de la maladie de page 2
Hodgkin
4 Diagnostic
4.1 Signes cliniques page 2
4.2 Bilan de l’extension tumorale page 3
5 Stratégie thérapeutique page 5
5.1 Traitement des formes localisées: page 5
5.2 Traitement des maladies de Hodgkin page 6
de stade III
5.3 Traitement des maladies de Hodgkin page 6
de stade IV
5.4 Traitement des formes résistantes page 6
à la chimiothérapie initiale et des rechutes
6 Guérison et suivi page 6
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Tel.: 01 42 11 42 11
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La maladie de Hodgkin © Institut Gustave-Roussy novembre 2003
1
2 Défi nition
La maladie de Hodgkin est une maladie maligne
du système lymphatique1 observée surtout chez
l’adulte jeune, l’adolescent et le grand enfant.
3 Epidémiologie de la
maladie de Hodgkin
Chaque année, le nombre de nouveaux cas de
maladie Hodgkin chez l’enfant de moins de 20 ans
est de 12,1 par million. Elle est cependant rare chez
l’enfant de moins de 15 ans (5 à 10% des cas) et
reste tout à fait exceptionnelle avant l’âge de 2 ans.
Ce nombre augmente avec l’âge : de moins de 1 par
million chez les enfants de moins de 5 ans à 32 par
million chez les adolescents entre 15 et 19 ans. Il
existe une prédominance masculine qui diminue
avec l’âge : avant l’âge de 7 ans, les fi lles sont
rarement touchées alors qu’autour de la puberté, le
nombre de fi lles et de garçons atteints tend à être
similaire.
Il s’agit d’une tumeur rare chez l’enfant. Elle est 5
à 10 fois moins fréquente que les lymphomes non
hodgkiniens.
La maladie de Hodgkin est plus fréquente chez
les sujets ayant des défenses immunitaires
diminuées, que ceci soit génétiquement transmis
ou acquis. Bien qu’exceptionnelle, des maladies
de Hodgkin « secondaires » survenant après
guérison d’une leucémie aiguë ou après traitement
immunosuppresseur pour une greffe d’organe,
peuvent se voir.
A ce jour, il n’y a ni cause, ni facteur favorisant
de la maladie de Hodgkin clairement identifi é. Le
virus d’Epstein-Baar, virus de la mono-nucléose
infectieuse, joue certainement un rôle important qui
n’est cependant pas encore élucidé.
4 Diagnostic
4.1 Signes cliniques
La maladie de Hodgkin sera essentiellement
évoquée devant des ganglions suspects2 au
niveau du cou. Ces ganglions peuvent longtemps
être considérés comme banals ce d’autant plus
qu’ils peuvent évoluer lentement et s’améliorer
spontanément mais transitoirement.
1Système lymphatique : système de drainage et de fi ltrage de certaines
substances qui doivent être éliminées par l’organisme par des canaux
spécifi ques : les canaux lymphatiques . Ces canaux, différents du système
sanguin, passent par les ganglions lymphatiques.
2Ganglions suspects : Des ganglions doivent être considérés comme
suspects lorsqu’ils sont présents pendant plus de temps que ne le voudrait une
infection, traînants, avec une tendance à s’étendre, surtout chez l’adolescent.
Les ganglions cervicaux de la base du cou, a fortiori situés au-dessus de la
clavicule ou sous les bras, gros, durs, indolores, qui ne se normalisent pas
sous traitement anti-infectieux font partie de ce tableau.
3Médiastin : région médiane du thorax juste en arrière du sternum. Elle
comprend l’oesophage, la trachée et les bronches, le coeur, les grosses
artères et veines du thorax, des nerfs et des ganglions.
4Diaphragme : muscle puissant qui sépare la cage thoracique de l’abdomen
et qui joue un rôle majeur dans la respiration.
Les ganglions du médiastin3, sont le plus souvent
touchés au diagnostic. Ceci est visible à la simple
radiographie de thorax.
On retrouve parfois un essouffl ement à l’effort, une
toux. De manière exceptionnelle, on observe des
signes de compression qui associent un gonfl ement
et une coloration violacée de la peau du visage et du
cou et des diffi cultés respiratoires.
Le diagnostic peut aussi être évoqué devant des
signes généraux tels une fi èvre, des sueurs nocturnes,
une fatigue générale avec un amaigrissement. Ces
signes témoignent de l’évolution de la maladie et
conduisent à un bilan radiologique qui orientera le
diagnostic.
La maladie peut se révéler plus rarement par
des signes trompeurs : une masse ganglionnaire
volumineuse et palpable sous le diaphragme4,
des complications neurologiques, comme une
compression de la moelle épinière ou celle d’un
gros nerf, ou un besoin inexpliqué de se gratter.
En résumé, trois situations différentes doivent faire
évoquer une maladie de Hodgkin chez l’enfant :
1- le plus souvent, des ganglions suspects5 dans
le cou
2- moins fréquement, des signes généraux
3- exceptionnellement, une compression liée au
ganglion atteint
Devant cette suspicion d’atteinte tumorale
ganglionnaire, on réalise une radiographie
thoracique qui montrera, très souvent, l’atteinte
2
La maladie de Hodgkin © Institut Gustave-Roussy novembre 2003
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Des ganglions situés sous les bras ou dans le pli de
l’aine sont rarement révélateurs.
ganglionnaire du médiastin1. Le patient sera ensuite
confié à une équipe exercée à la prise en charge
spécifique de ces lymphomes de l’enfant qui va
mesurer l’extension tumorale et définir les facteurs
pronostiques, par l’imagerie et un bilan biologique,
puis mettre en route une stratégie thérapeutique
adaptée.
4.2 Bilan de l’extension
tumorale
Quels que soient les signes présentés initialement
par l’enfant, l’extension de la maladie conditionne le
choix du traitement et doit donc être soigneusement
appréciée.
Classification d’Ann Arbor
Le bilan de l’extension tumorale, une fois réalisé,
va permettre de donner une classification de la
maladie, réalisée selon celle d’Ann Arbor en 1971
et présentée dans le tableau ci-dessous. Selon cette
classification, on mettra en place une stratégie
thérapeutique adaptée.
La classification d’Ann Arbor prend en compte :
- l’extension de la maladie (en constituant des
stades de I à IV
- les signes généraux (classification A ou B)
- l’éventuelle extension aux organes de voisinage
(définissant une classe de I à III)
Actuellement la classification histologique2 parfois
réalisée, n’a plus d’influence sur le traitement à
choisir.
▼Stade de la classification ▼Définition du stade
I Atteinte d’un seul territoire ganglionnaire
II Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires d’un seul côté du diaphragme3
III Atteinte de plusieurs territoires ganglionnaires des deux côtés du diaphragme3
E ajouté, le cas échéant, aux stades
I, II ou III
Localisation extra-ganglionnaire par contact d’un seul ganglion avec les organes
de voisinage
Différent du caractère disséminé du stade IV
IV Atteinte d’un ou plusieurs viscères
Se distingue d’une atteinte par contact d’un ganglion aux organes de voisinage
▼Signes généraux
A Aucun des signes ci-dessous
B Au moins l’un des signes ci-dessous :
- Perte de poids inexpliquée supérieure ou égale à 10% du poids du corps dans
les six mois précédents
- Fièvre inexpliquée supérieure à 38° au moins 7 jours
- Sueurs nocturnes profuses
La rate est considérée comme un ganglion. les viscères comprennent les poumons, le foie , les os,...
La distribution anatomique des territoires ganglionnaires atteints varie en fonction du stade
Interrogatoire et examen
clinique
L’interrogatoire recherche des signes généraux
d‘évolutivité : fièvre, sueurs nocturnes,
amaigrissement, qui sont des indicateurs de
l’importance de la maladie.
L’examen clinique précise les zones ganglionnaires
atteintes, la taille du foie et de la rate. Si des
ganglions sont suspects, il est important de vérifier
s’ils comportent des cellules tumorales ou non. On
réalise alors un prélèvement de cellules ou une
biopsie. Certaines atteintes sont rares chez l’enfant
et demandent à être confirmée, comme un atteinte
des ganglions axillaires (< 15% ces cas), iliaques
(< 10% des cas) ou inguinaux (< 10% des cas).
L’atteinte du cavum4 est exceptionnelle (< 1% des
cas) et seule une biopsie permet de la différencier
d’une simple augmentation de volume des
végétations.
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1Médiastin : région médiane du thorax juste en arrière du sternum. Elle
comprend l’oesophage, la trachée et les bronches, le coeur, les grosses
artères et veines du thorax, des nerfs et des ganglions.
2Classification histologique des maladies de Hodgkin : La classification de
Rye comprend 4 types cellulaires : Prédominance lymphocytaire, Cellularité
mixte, Déplétion lymphocytaire et Sclérose nodulaire. Ce dernier type est de
loin le plus fréquent chez l’enfant (70% des cas)
3Diaphragme : muscle puissant qui sépare la cage thoracique de l’abdomen
et qui joue un rôle majeur dans la respiration.
4Cavum : partie de la gorge située en arrière des narines
3
La maladie de Hodgkin © Institut Gustave-Roussy novembre 2003
4
Radiographies thoraciques
standards, Scanner thoracique
Ces examens vont permettre de rechercher une
extension de la maladie, au-dessus du diaphragme1.
Le scanner explore les ganglions du médiastin2, les
poumons, les enveloppes pulmonaires (plèvre) et
cardiaques (péricarde). Il peut révéler des atteintes
passées inaperçues sur un simple cliché du thorax
et visualise au mieux les extensions possibles au
niveau des coupoles du diaphragme1.
L’atteinte pulmonaire peut être évidente sur une
simple radiographie quand il existe des images
sphériques disséminées, contiguës à une atteinte
ganglionnaire médiastinale. Elle est parfois
suspectée devant une image sphérique unique ou
multiple de moins d’un centimètre. On doit alors
confirmer le diagnostic par biopsie de l’une de ces
masses sphériques.
Dans l’état actuel des connaissances, il n’apparaît
pas nécessaire de remplacer le scanner par une
imagerie par résonance magnétique (IRM).
Scintigraphie au gallium
Le rôle de la scintigraphie au gallium dans le bilan
initial de la maladie de Hodgkin n’est actuellement
pas totalement validé. Afin d’étudier le thorax,
elle permettrait d’identifier les tumeurs qui ne
captent pas le produit opaque administré lors d’un
scanner. Dans l’exploration de toute la zone située
sous le diaphragme1, cet examen apporte peu de
renseignements.
Par contre la scintigraphie au gallium pourra être
une aide à l’évaluation de la réponse au traitement,
en particulier dans la surveillance d’une masse
médiastinale11 restante.
Echographie et Scanner
abdominal pelvien
Ces examens sont complémentaires et seront
réalisés de manière couplée. Ils ont pour objectif
la recherche d’une extension de la maladie de
Hodgkin sous le diaphragme1. Grâce à ces examens
on explore l’ensemble des ganglions abdominaux.
Dans le même temps, on étudie la taille et l’aspect
du foie et de la rate, à la recherche de zones
tumorales.
Lorsqu’il n’y a qu’une augmentation isolée du
foie, sans anomalie à l’imagerie, on discute de la
1Diaphragme : muscle puissant qui sépare la cage thoracique de l’abdomen
et qui joue un rôle majeur dans la respiration.
2Médiastin : région médiane du thorax juste en arrière du sternum. Elle
comprend l’oesophage, la trachée et les bronches, le coeur, les grosses
artères et veines du thorax, des nerfs et des ganglions.
3Espace épidural : zone délimitée par les parois du canal rachidien et la
membrane qui enveloppe la moelle épinière.
nécessité éventuelle de réaliser une biopsie. Par
contre lorsqu’il y a des images arrondies, hypoéchogènes
à l’échographie, associés à une atteinte
des ganglions au niveau du foie ou de la rate il est
nécessaire de réaliser une biopsie.
Dans la très grande majorité des cas, ces deux
examens, réalisés par des radiologues expérimentés,
sont considérés comme suffisants pour explorer la
région située sous le diaphragme1. Ils seront aussi
réalisés lors du suivi thérapeutique. L’échographie
servira à suivre l’évolution d’anomalies, initialement
visualisés par les deux examens. Le scanner permet
de faire le point de manière périodique.
Tomographie d’émission de
positrons (PET-Scanner)
Comparé à la scintigraphie au gallium, le Petscanner
possède une meilleure présentation de
l’image dans l’espace, une augmentation des
différences entre les tissus. De plus, on rencontre
moins d’images trompeuses au niveau de l’intestin.
Il participe au diagnostic de l’extension de la
maladie et permet l’authentification d’une atteinte
douteuse.
Il s’agit cependant d’un examen d’utilisation récente
dans ce domaine, encore en cours d’évaluation.
Biopsie médulaire
Pour les enfants ayant une maladie étendue (de
stade III ou IV ou avec des signes généraux) on va
rechercher une atteinte de la moelle par une biopsie
médullaire. L’atteinte de la moelle osseuse est le
plus souvent localisée, rarement massive. L’examen
des cellules de la moelle permet de retrouver les
cellules dites de Reed-Sternberg, à la base du
diagnostic de la maladie.
Comme l’atteinte osseuse, cette atteinte médullaire
est d’autant plus rare qu’il n’existe pas de signes
généraux et que l’extension de la maladie est
limitée.
Scintigraphie au technétium et
l’imagerie par résonnance
magnétique
La scintigraphie au Technétium à la recherche
d’une atteinte osseuse n’est indiquée que devant
une forme étendue ou qui s’accompagne de signes
généraux ou de signes évoquant une compression
douloureuse et/ou neurologique.
L’IRM peut aussi contribuer à identifier une atteinte
osseuse ou épidurale3 ou à déceler une atteinte de la
moelle épinière.
La maladie de Hodgkin © Institut Gustave-Roussy novembre 2003
5
Bilan biologique
Le bilan biologique doit comporter une numération
des cellules sanguines qui peut montrer une
augmentation des globules blancs, en particulier
des globules blanc dits éosinophiles, une diminution
des lymphocytes et des plaquettes. La présence
d’une anémie peut être le signe d’une atteinte de
la moelle osseuse mais peut aussi s’observer en cas
d’augmentation importante du volume de la rate.
La vitesse de sédimentation est d’autant plus élevée
qu’il existe une extension de la maladie et des
signes généraux d’évolution.
5 Stratégie thérapeutique
Le pronostic de la maladie de Hodgkin est
globalement très bon avec une survie globale à
5 ans des enfants et adultes de moins de 20 ans
de 91%. Ceci est le résultat d’une évolution de la
stratégie thérapeutique vers une chimiothérapie
prépondérante et sur mesure, associée à une
radiothérapie réservée aux masses ganglionnaires
volumineuses.
Les progrès réalisés permettent d’améliorer la
survie dans les quelques formes qui demeurent
sévères et de diminuer la lourdeur des traitements.
5.1 Traitement des formes
localisées
Les formes localisées de la maladie (stades I-II,
de la classifi cation d’Ann Arbor) ont un pronostic
vital excellent et l’enjeu des traitements est de
diminuer le poids du traitement sans compromettre
la survie. Le traitement s’adapte à la réponse du
patient comme indiqué dans le schéma ci-dessous
On commence le traitement par 4 cures de VBVP
(Vinblastine, Bléomycine et VP16). Sur la mesure
initiale du médiastin1, sur deux ou trois dimensions,
on évalue le pourcentage de diminution de surface
ou de volume. Si la réponse est supérieure à 70%,
on irradie les territoires initialement envahis
à la dose de 20 grays. Dans le cas contraire,
on intensifi e la chimiothérapie avec deux cure
d’OPPA (Oncovin, Procarbazine, Prednisone,
Adriamycine). A l’issue de ces deux cures, et selon
la réponse (> ou <70%), on décide de la dose de la
radiothérapie : 20 grays pour les bons répondeurs
et 40 grays pour les mauvais répondeurs.
Avec cette stratégie thérapeutique, on évite
l’administration d’agents de chimiothérapie plus
toxiques à une grande majorité de patients (environ
85%). La survie globale est de 97,5% et la survie
sans récidive de 91%. Cette survie représente
une notion statistique, défi nie à partir de
La maladie de Hodgkin © Institut Gustave-Roussy novembre 2003
Réduction
de la surface ou
du volume tumoral
initial <70%
Enfants avec une maladie de Hodgkin
au stade I ou II
4 cures de VBVP
VP16, Vinblastine et Bléomycine
Réduction
de la surface ou
du volume tumoral
initial >70%
Réduction
de la surface ou
du volume tumoral
initial >70%
Réduction
de la surface ou
du volume tumoral
initial <70%
15% des patients
2 cures d’OPPA
Vincristine, Procarbazine,
Prednisone, Adriamycine
Irradiation
des ganglions
initialement atteints
40 Gy
Irradiation
des ganglions initialement atteints
20 Gy
85% des patients
6
1MOPP : Chimiothérapie qui comprend méchlorethamine/caryolysine,
oncovin, procarbazine et prednisone.
2ABVP : Chimiothérapie qui comprend adriamycine, bléomycine, vinblastine
et prednisone.
et la survie globale, de 94%. Là encore, la survie
représente une notion statistique, définie à partir de
l’observation d’un grand nombre d’enfants ayant
les même types de tumeurs et avec un recul suffisant
pour considérer ces chiffres comme stables. Si
ce chiffre donne une représentation globale de la
gravité de la maladie, il ne peut définir ce qui va se
passer pour chaque enfant, en particulier.
5.4 Traitement des formes
à la chimiothérapie
initiale et des rechutes
Quelle que soit la chimiothérapie initiale utilisée,
un très petit nombre de patients ne répondent pas
à ce traitement. Cette résistance initiale s’observe
habituellement dans les formes étendues, de stades
III ou IV. Ces formes rencontrées chez l’enfant
sont communes à celles de l’adulte et leur prise en
charge est similaire dans ces deux groupes d’âge.
Les aspects à considérer sont : la précocité de
la rechute par rapport au moment du diagnostic,
l’importance du traitement déjà administré et la
survenue d’une rechute dans une région qui a déjà
reçu de la radiothérapie.
Ces rechutes seront traitées par le renforcement du
traitement initial.
Ces rechutes sont actuellement des indications à
une intensification de la chimiothérapie associée
à une greffe de moelle ou de cellules souches
périphériques. Les résultats observés chez l’enfant
sont similaires à ceux rapportés chez l’adulte.
6 Guérison et suivi
Le suivi thérapeutique va comprendre, pendant les
deux premières années, la recherche, bien que rare,
d’une éventuelle récidive. La surveillance ultérieure
comprend la recherche d’une atteinte de la thyroïde,
liée à une irradiation cervicale, d’une atteinte
cardiaque ou pulmonaire liée à la chimiothérapie.
Bien qu’exceptionnelle, une seconde tumeur, solide
ou hématopoïétique, doit être recherchée.
l’observation d’un grand nombre d’enfants
ayant les même types de tumeurs et avec un recul
suffisant pour considérer ces chiffres comme
stables. Si ce chiffre donne une représentation
globale de la gravité de la maladie, il ne peut
définir ce qui va se passer pour chaque enfant,
en particulier.
5.2 Traitement des maladies
de hodgkin de stade III
Le traitement des patients ayant une maladie de
Hodgkin de stade III (atteinte ganglionnaire de part
et d’autre du diaphragme) comprend deux cures de
MOPP1 et 2 cures d’ABVP2. Lorsque la réponse
est satisfaisante, l’irradiation post-chimiothérapie
est de 20 grays. Dans le cas contraire, elle est de
40 grays.
Avec ce traitement la survie des patients à 5 ans est
de 95% et la survie sans récidive est de 86%.
Là aussi, la survie représente une notion statistique,
définie à partir de l’observation d’un grand nombre
d’enfants ayant les même types de tumeurs
et avec un recul suffisant pour considérer ces
chiffres comme stables. Si ce chiffre donne une
représentation globale de la gravité de la maladie,
il ne peut définir ce qui va se passer pour chaque
enfant, en particulier.
Sur l’ensemble des patients ayant une maladie de
Hodgkin au stade III, le seul facteur pronostique
identifié est l’existence d’une atteinte des
viscères de proximité (stade III E). Les signes
généraux d’évolutivité présents chez un tiers des
patients (stades A ou B) n’ont pas d’impact sur
la survie. Pour les stades III sans atteinte des
viscères de proximité, 4 cures de chimiothérapie
et une irradiation ganglionnaire à 20 grays est
un traitement efficace et court avec un risque de
toxicité à long terme probablement minime. Les
formes avec une atteinte des viscères de proximité
(stade III E) doivent être traitées plus intensément,
c’est à dire comme les stades IV.
5.3 Traitement des maladies
de hodgkin de stade IV
Les stades IV de l’enfant partagent la gravité des
stades IV de l’adulte. Aujourd’hui, le traitement
comprend une chimiothérapie de type MOPP14,
associée à de l’adriamycine. L’irradiation
complémentaire des viscères atteints est à discuter
au cas par cas. La survie sans récidive est de 81%





VOICI tous les éléments sur les lymphomes  (+ info)

Le cancer généralisé est-il une maladie incurable?Est-ce le dernier stade de la maladie?


A kel moment on entre dans la phase terminale du cancer généralisé, kan le diagnostic est tombé? Est-ce le fait de parlé de généralisation du cancer c déjà entré dans la phase avancée é finale de la maladie?Y-at-il des stades d'évolution lorsqu'on est atteint d'un cancer généralisé?g lu quelque part qu'il y avait des phases lorsqu'on a un cancer. La phase 4 correspond à quoi?est-ce que ça correspond à la phase de la généralisation du cancer?Merci à tous ceux qui voudront bien me répondre. Si je me pose toutes c questions c que la copine de mon ami a été diagnostiquée ayant un cancer généralisé. Il m'en a parlé ça fé plus de 3 mois é j'ignore à vrai dire depuis kan son amie est gravment malade é kel a été le pronostic vital dé medecins.Je ne c pa si el sui 1 traitemen.J'aimerai l'aidé mais comme il n'en parle pas donc je ne veux pas le brusqué é j'essaye de trouvé lé réponse ailleurs pour savoir comment me comporté é koi lui dire lorsk ce sera le moment é lorsqu'il sera prêt à en parlé.
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j'ai bien peur que oui, si tu veux en savoir plus cherche dans doctissimo il y a des bonnes infos sur ce site pour les maladies.  (+ info)

Le cancer généralisé est-il une maladie incurable?Est-ce le dernier stade de la maladie?


A kel moment on entre dans la phase terminale du cancer généralisé, kan le diagnostic est tombé? Est-ce le fait de parlé de généralisation du cancer c déjà entré dans la phase avancée é finale de la maladie?Y-at-il des stades d'évolution lorsqu'on est atteint d'un cancer généralisé?g lu quelque part qu'il y avait des phases lorsqu'on a un cancer. La phase 4 correspond à quoi?est-ce que ça correspond à la phase de la généralisation du cancer?Merci à tous ceux qui voudront bien me répondre. Si je me pose toutes c questions c que la copine de mon ami a été diagnostiquée ayant un cancer généralisé. Il m'en a parlé ça fé plus de 3 mois é j'ignore à vrai dire depuis kan son amie est gravment malade é kel a été le pronostic vital dé medecins.Je ne c pa si el sui 1 traitemen.J'aimerai l'aidé mais comme il n'en parle pas donc je ne veux pas le brusqué é j'essaye de trouvé lé réponse ailleurs pour savoir comment me comporté é koi lui dire lorsk ce sera le moment é lorsqu'il sera prêt à en parlé.
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lit cet article sur ce lien

http://infodoc.inserm.fr/ethique/Travaux.nsf/Tout/A281A052C6D798FDC12566AC004D3135?OpenDocument  (+ info)

pourquoi mon enfant transpire t'il énormément lors de la première phase de sommeil?


quelque soit la température extérieure et la façon dont je l'habille ma fille transpire terriblement -en particulier de la tête-et va jusqu'a tremper son oreiller!je ne trouve pas d'explication rationelle!
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pendant le sommeil la température corporelle baisse (c le cas de tout le monde à tout âge)ton petit "évacu donc sa température par la transpiration pendant la premiére phase de sommeil puis sa température se stabilise il n'a donc plus rien à évacuer  (+ info)

qu'est ce qu'une lésion virale à HPVs en phase lytique?


Oh toi tu t'es pas protégée!!! bon l'HPV est le virus Human papilloma et peut entrainer des conséquences lourdes si il n'est pas traité mais bon ça aurait pu être plus grave!
un phase lytique c'est à dire qu'il est en phase active et détruite ou lyse des cellules mais ne t'inquiètes pas tous les virus le font!
le principal est de l'avoir détecter et de te soigner!
bon courage et capotes pour éviter ces désagrèments!  (+ info)

y'a t'il eu des phases ou votre bébé?


a eu besoin de plus de sommeil que d'habitude. Je ne suis pas inquiète, elle n'a pas de fièvre et mange bien..mais ma petite bombe hurlante s'est transformée en marmotte..il pleut sur paris..donc ce n'est pas la chaleur..et je m'ennuie moi sans elle :)
merci boucle d'or..ça me remonte le moral
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oui i ly a des phases comme ça et ça dure... Parfois l'ainé est une vraie pile incouchable et parfois il monte tout seul à 8H alors qu'il est en vacances et se tape 4 heures de sieste alors qu'il n'en fait plus depuis plusieurs mois normalement...

C'est pour ça que tu profites de YQR ces temps ci ? ;-) On en est bien contentes ;-)  (+ info)

quelle difference y'a t-il entre phase premenopausique et phase menopausique?


Ménopause: arret definitif des règles
Périménopause: période de transition autour de la ménopause
Préménopause: du trouble des règles, à la ménopause
Post-ménopause: un an après la ménopause  (+ info)

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