Antagonistas de Estrogênios: Compostos que inibem ou antagonizam a ação ou a biossíntese de compostos estrogênicos.Estrogênios: Compostos que interagem com RECEPTORES ESTROGÊNICOS em tecidos alvos para provocar os efeitos semelhantes aos do ESTRADIOL. Os estrogênios estimulam os órgãos reprodutivos femininos, e o desenvolvimento das CARACTERÍSTICAS SEXUAIS femininas. Os compostos químicos estrogênicos incluem os naturais, sintéticos, esteroides, ou não esteroides.Nitromifeno: Antagonista não esteroide de estrógeno (como citrato 1:1) mais comumente utilizado como ferramenta de pesquisa em estudos animais.Nafoxidina: Antagonista estrogênico que tem sido utilizado no tratamento de câncer de mama.Receptores Estrogênicos: proteínas citoplasmáticas que ligam estrógenos e migram para o núcleo onde elas regulam a transcrição de DNA. A avaliação do estado do receptor de estrogênio em pacientes com câncer de mama tem-se tornado clinicamente importante.Estradiol: Isômero 17-beta do estradiol, um esteroide C18 aromatizado com grupo hidroxila na posição 3-beta e 17-beta. O estradiol-17-beta é a forma mais potente de esteroide estrogênico de mamíferos.Tamoxifeno: Um dos MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTOR ESTROGÊNICO com atividades específicas para o tecido. O tamoxifeno atua como um antiestrogênio (agente inibidor) no tecido mamário, mas como um estrogênio (agente estimulador) no metabolismo do colesterol, densidade óssea e proliferação celular no ENDOMÉTRIO.Receptor alfa de Estrogênio: Um dos RECEPTORES DE ESTROGÊNIO que tem grande afinidade pelo ESTRADIOL. Sua expressão e função diferem e, de certa forma, são opostos às do RECEPTOR BETA DE ESTROGÊNIO.Antagonistas do Estradiol: Compostos que inibem ou antagonizam a biossíntese ou a ação do estradiol.Anisóis: Grupo de compostos que são derivados do metoxibenzeno e que contém a fórmula geral R-C7H7O.Congêneres do Estradiol: Compostos esteroidais relacionados com o ESTRADIOL, o mais importante hormônio sexual feminino dos mamíferos. Os congêneres do estradiol compreendem importantes precursores do estradiol na via biossintética, metabólitos, derivados e os esteroides sintéticos com atividades estrogênicas.Clomifeno: Derivado de trifenil etileno estilbeno, um agonista ou antagonista do estrógeno, dependendo do tecido alvo. Note-se que o ENCLOMIFENO e o ZUCLOMIFENO são os isômeros (E) e (Z) do clomifeno, respectivamente.Estirenos: Derivados e polímeros do estireno. São utilizados na fabricação de borrachas sintéticas, plásticos e resinas. Alguns dos polímeros formam as estruturas esqueléticas das contas de resina de troca iônica.Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico: Grupo estruturalmente diverso de compostos distintos de ESTROGÊNIOS pela sua capacidade de se ligar aos RECEPTORES ESTROGÊNICOS e ativá-los, mas que atuam como agonista ou antagonista dependendo do tipo de tecido e ambiente hormonal. São classificados como de primeira geração por demonstrarem propriedades de agonista de estrogênio no ENDOMÉTRIO, ou de segunda geração, baseado em seus padrões de especificidade tecidual. (Tradução livre do original: Horm Res 1997; 48: 155-63)Alcamidas Poli-Insaturadas: Amidas compostas por ÁCIDOS GRAXOS alifáticos insaturados ligados com AMINAS por uma ligação amida. São mais proeminentes em ASTERACEAE, PIPERACEAE, RUTACEAE e também são encontradas em ARISTOLOCHIACEAE, BRASSICACEAE, CONVOLVULACEAE, EUPHORBIACEAE, MENISPERMACEAE, POACEAE e SOLANACEAE. São reconhecidas por seu sabor acre e causarem dormência e salivação.Ovariectomia: Remoção cirúrgica de um ou ambos os ovários.Receptor beta de Estrogênio: Um dos RECEPTORES DE ESTROGÊNIO que tem maior afinidade pelas ISOFLAVONAS do que o RECEPTOR ALFA DE ESTROGÊNIO. Há uma grande homologia na sequência com o ER alfa no domínio de ligação do DNA, porém não nos domínios de ligação do ligante e de articulação.Útero: Órgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.Neoplasias da Mama: Tumores ou câncer da MAMA humana.Estrogênios Conjugados (USP): Preparação farmacêutica que contém uma mistura de estrogênios hidrossolúveis conjugados, obtidos total ou parcialmente da URINA de éguas prenhes ou sinteticamente a partir de ESTRONA e EQUILINA. Contém uma mistura de sal de sódio dos sulfatos de estrona (52-62 por cento) e de equilina (22-30 por cento) com um total de ambos entre 80-88 por cento. Entre outros conjugados concomitantes estão 17-alfa-di-hidroequilina, 17-alfa-estradiol e 17-beta-di-hidroequilina. A potência da preparação é expressa em termos de uma quantidade equivalente de sulfato sódico de estrona.Estrogênios de Catecol: 2- ou 4-Hidroxiestrogênios. Substâncias que são fisiologicamente ativas em mamíferos, especialmente no controle da secreção de gonadotropinas. Atividade fisiológica pode ser creditada tanto à ação estrogênica ou à interação com o sistema catecolaminérgico.Antagonistas de Hormônios: Substâncias químicas que inibem a função das glândulas endócrinas, a biossíntese dos seus hormônios secretados, ou a ação dos hormônios nos seus sítios específicos.Estrogênios não Esteroides: Compostos não esteroides com atividade estrogênica.Antagonistas de Dopamina: Drogas que se ligam, mas não ativam os RECEPTORES DA DOPAMINA, bloqueando assim as ações da dopamina ou de agonistas exógenos. Muitas drogas usadas no tratamento de transtornos psicóticos (AGENTES ANTIPSICÓTICOS) são antagonistas da dopamina, embora seus efeitos terapêuticos possam ser devido a ajustes encefálicos a longo prazo do que a efeitos agudos do bloqueio dos receptores da dopamina. Os antagonistas da dopamina têm sido usados para vários outros objetivos clínicos, inclusive como ANTIEMÉTICOS, no tratamento da síndrome de Tourette, e para soluço. O bloqueio do receptor da dopamina está associado com a SÍNDROME MALIGNA NEUROLÉPTICA.Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios: Drogas que se ligam a receptores de aminoácidos excitatórios, bloqueando assim a ação de agonistas sem ativar aqueles receptores.Relação Dose-Resposta a Droga: Relação entre a quantidade (dose) de uma droga administrada e a resposta do organismo à droga.Antagonistas do Receptor de Neuroquinina-1: Compostos que inibem ou bloqueiam a atividade de RECEPTORES DE NEUROCININA-1.Ratos Sprague-Dawley: Linhagem de ratos albinos amplamente utilizada para propósitos experimentais por sua tranquilidade e facilidade de manipulação. Foi desenvolvida pela Companhia de Animais Sprague-Dawley.Antagonistas de Entorpecentes: Agentes que inibem o efeito dos narcóticos sobre o sistema nervoso central.Antagonistas dos Receptores Histamínicos H2: Fármacos que se ligam seletivamente aos receptores H2 da histamina, porém sem ativá-los, bloqueando assim a ação da histamina. Sua ação clínica mais importante é a inibição da secreção de ácido no tratamento das úlceras gastrintestinais. O músculo liso também pode ser afetado. Alguns fármacos desta classe apresentam um forte efeito no sistema nervoso central, mas estas ações [ainda] não são bem compreendidas.Proteína Antagonista do Receptor de Interleucina 1: Ligante que se une ao RECEPTOR DE INTERLEUCINA-1, mas é incapaz de ativá-lo. Desempenha papel inibitório na regulação da INFLAMAÇÃO e da FEBRE. Há várias isoformas da proteína devido ao PROCESSAMENTO ALTERNATIVO múltiplo de seu RNAm.Antagonistas Muscarínicos: Drogas que se ligam a RECEPTORES MUSCARÍNICOS, bloqueando assim a ação da ACETILCOLINA endógena ou de agonistas exógenos. Os antagonistas muscarínicos apresentam amplo leque de efeitos, incluindo ações sobre a íris e músculos ciliares do olho, vasos do coração e sanguíneos, secreções do trato respiratório, sistema gastrointestinal, glândulas salivares, motilidade gastrointestinal, tônus da bexiga urinária e sistema nervoso central.Piperidinas: Família de hexa-hidropiridinas.Antagonistas GABAérgicos: Fármacos que se ligam aos receptores de ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO, mas não os ativam, bloqueando, assim, as ações endógenas do ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO e de agonistas dos receptores de GABA.Antagonistas dos Receptores Histamínicos H1: Fármacos que se ligam seletivamente aos receptores H1 da histamina, bloqueando assim a ação da histamina endógena, mas sem ativar os receptores H1. Estão incluídos aqui os anti-histamínicos clássicos que antagonizam ou impedem a ação da histamina principalmente na hipersensibilidade imediata. Eles agem nos brônquios, nos capilares, e sobre alguns outros músculos lisos, sendo usados para impedir ou aliviar o enjoo que ocorre durante a viagem (motion sickness), a rinite sazonal, a dermatite alérgica e ainda para induzir sonolência. Os efeitos do bloqueio dos receptores H1 do sistema nervoso central ainda não são bem compreendidos.Antagonistas de Receptores Purinérgicos P1: Compostos que se ligam a RECEPTORES PURINÉRGICOS P1 e bloqueiam a sua estimulação.Receptores de Progesterona: Proteínas específicas encontradas dentro ou em células de tecido alvo de progesterona que se ligam especificamente com progesterona. O complexo receptor e progesterona do citosol associa-se com ácidos nucleicos para dar início à síntese proteica. Existem dois tipos de receptores de progesterona, os tipos A e B. Ambos são induzidos pelo estrógeno e possuem meia-vida curta.Aromatase: Enzima que catalisa a desnaturação (aromatização) do anel A dos androgênios C19 e os converte a estrogênios C18. Neste processo, o metil 19 é removido. Esta enzima é ligada a membrana, localizada no retículo endoplasmático das células produtoras de estrógeno dos ovários, placenta, testículos e tecidos adiposo e encefálico. A aromatase é codificada pelo gene CYP19 e atua na formação do complexo NADPH-FERRI-HEMOPROTEÍNA REDUTASE no sistema do citocromo P-450.Dietilestilbestrol: Estrógeno sintético não esteroide utilizado no tratamento da menopausa e distúrbios pós-menopausais. Também foi outrora utilizado como promotor de crescimento em animais. De acordo com o Quarto Relatório Anual em Carcinógenos (NTP 85-002, 1985), o dietilestilbestrol foi listado como um conhecido carcinógeno.Antagonistas dos Receptores Histamínicos: Fármacos que se ligam a receptores da histamina, bloqueando assim a ação da histamina ou de agonistas histamínicos, sem ativação dos referidos receptores. Os anti-histamínicos clássicos bloqueiam somente os receptores H1 da histamina.Antagonistas Nicotínicos: Drogas que se ligam a receptores colinérgicos nicotínicos (RECEPTORES NICOTÍNICOS) bloqueando a ação da acetilcolina ou de agonistas colinérgicos. Os antagonistas nicotínicos bloqueiam a transmissão sináptica nos gânglios autonômicos, na junção neuromuscular esquelética, e nas sinapses nicotínicas do sistema nervoso central.Antagonistas do Receptor A2 de Adenosina: Compostos que se ligam seletivamente a RECEPTORES A2 DE ADENOSINA e bloqueiam sua ativação.Antagonistas de Receptores Adrenérgicos alfa 1: Drogas que se ligam a RECEPTORES ADRENÉRGICOS ALFA 1 e bloqueiam sua ativação.Antagonistas do Receptor Purinérgico P2: Compostos que se ligam seletivamente a RECEPTORES PURINÉRGICOS P2 e bloqueiam sua estimulação.Ratos Wistar: Linhagem de ratos albinos desenvolvida no Instituto Wistar e que se espalhou amplamente para outras instituições. Este fato diluiu marcadamente a linhagem original.Antagonistas do Receptor 5-HT3 de Serotonina: Drogas que se ligam a RECEPTORES 5-HT3 DE SEROTONINA mas não os ativam, bloqueando, assim, as ações de SEROTONINA ou dos AGONISTAS DO RECEPTOR 5-HT3 DE SEROTONINA.Antagonistas do Receptor 5-HT2 de Serotonina: Drogas que se ligam a RECEPTORES 5-HT2 DE SEROTONINA mas não os ativam, bloqueando, assim, as ações de SEROTONINA ou dos AGONISTAS DO RECEPTOR 5-HT2 DE SEROTONINA. Incluídos sob este descritor estão os antagonistas de um ou mais subtipos específicos do receptor 5-HT2.RNA Mensageiro: Sequências de RNA que servem como modelo para a síntese proteica. RNAm bacterianos são geralmente transcritos primários pelo fato de não requererem processamento pós-transcricional. O RNAm eucariótico é sintetizado no núcleo e necessita ser transportado para o citoplasma para a tradução. A maior parte dos RNAm eucarióticos têm uma sequência de ácido poliadenílico na extremidade 3', denominada de cauda poli(A). Não se conhece com certeza a função dessa cauda, mas ela pode desempenhar um papel na exportação de RNAm maduro a partir do núcleo, tanto quanto em auxiliar na estabilização de algumas moléculas de RNAm retardando a sua degradação no citoplasma.Estrona: Esteroide C18 aromatizado com um grupo 3-hidroxila ou uma 17-cetona É o principal estrógeno dos mamíferos. A estrona é convertida diretamente da ANDROSTENEDIONA ou da TESTOSTERONA via ESTRADIOL. Em humanos, é produzida principalmente pelos ovários cíclicos, PLACENTA e TECIDO ADIPOSO de homens e mulheres pós-menopausa.Transdução de Sinal: Transferência intracelular de informação (ativação/inibição biológica) através de uma via de sinalização. Em cada sistema de transdução de sinal, um sinal de ativação/inibição proveniente de uma molécula biologicamente ativa (hormônio, neurotransmissor) é mediado, via acoplamento de um receptor/enzima, a um sistema de segundo mensageiro ou a um canal iônico. A transdução de sinais desempenha um papel importante na ativação de funções celulares, bem como de diferenciação e proliferação das mesmas. São exemplos de sistemas de transdução de sinal: o sistema do receptor pós-sináptico do canal de cálcio ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO, a via de ativação da célula T mediada pelo receptor e a ativação de fosfolipases mediada por receptor. Estes sistemas acoplados à despolarização da membrana ou liberação de cálcio intracelular incluem a ativação mediada pelo receptor das funções citotóxicas dos granulócitos e a potencialização sináptica da ativação da proteína quinase. Algumas vias de transdução de sinal podem ser parte de um sistema de transdução muito maior, como por exemplo, a ativação da proteína quinase faz parte da via de sinalização da ativação plaquetária.Antagonistas do Receptor A1 de Adenosina: Compostos que se ligam ao RECEPTOR A1 DE ADENOSINA e bloqueiam sua estimulação.Antagonistas de Receptores de Angiotensina: Agentes que antagonizam os RECEPTORES DE ANGIOTENSINA. Muitas drogas desta classe são dirigidas especificamente ao RECEPTOR TIPO 1 DE ANGIOTENSINA.Progesterona: Maior esteroide progestacional secretado principalmente pelo CORPO LÚTEO e PLACENTA. A progesterona atua no ÚTERO, GLÂNDULAS MAMÁRIAS e ENCÉFALO. É necessário para a IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO, manutenção da GRAVIDEZ e no desenvolvimento do tecido mamário para a produção de LEITE. A progesterona, convertida a partir da PREGNENOLONA, também serve como um intermediário na biossíntese dos HORMÔNIOS ESTEROIDES GONADAIS e dos CORTICOSTEROIDES da suprarrenal.Antagonistas de Leucotrienos: Classe de drogas designada a impedir a síntese ou a atividade dos leucotrienos, bloqueando a ligação ao nível de receptor.Células Cultivadas: Células propagadas in vitro em meio especial apropriado ao seu crescimento. Células cultivadas são utilizadas no estudo de processos de desenvolvimento, processos morfológicos, metabólicos, fisiológicos e genéticos, entre outros.Ligação Competitiva: Interação de dois ou mais substratos ou ligantes com o mesmo sítio de ligação. O deslocamento de um pelo outro é usado em medidas de afinidade seletivas e quantitativas.Antagonistas de Receptores Adrenérgicos alfa 2: Drogas que se ligam a RECEPTORES ADRENÉRGICOS ALFA 2 e bloqueiam sua ativação.Antagonistas Adrenérgicos: Fármacos que se ligam aos RECEPTORES ADRENÉRGICOS sem ativá-los. Os antagonistas adrenérgicos bloqueiam as ações dos transmissores adrenérgicos endógenos EPINEFRINA e NOREPINEFRINA.Antagonistas de Receptores de GABA-A: Drogas que se ligam a RECEPTORES DE GABA-A mas não os ativam, bloqueando, assim, as ações de AGONISTAS DE RECEPTORES DE GABA-A endógenos ou exógenos.Antagonistas Adrenérgicos alfa: Drogas que se ligam a receptores adrenérgicos alfa mas não os ativam bloqueando assim a ação de agonistas adrenérgicos endógenos ou exógenos. Os antagonistas adrenérgicos alfa são usados no tratamento da hipertensão, vasoespasmo, doença vascular periférica, choque e feocromocitoma.Ensaio Radioligante: Determinação quantitativa do receptor de proteínas (ligante) nos fluidos corporais ou tecidos, utilizando reagentes radioativamente classificados como ligantes (por exemplo, anticorpos, receptores intracelulares, ligantes plasmáticos).Pós-Menopausa: Período fisiológico após a MENOPAUSA (suspensão permanente da vida menstrual).Fatores de Tempo: Elementos de intervalos de tempo limitados, contribuindo para resultados ou situações particulares.Ligantes: Moléculas que se ligam a outras moléculas. O termo é usado especialmente para designar uma pequena molécula que se liga especificamente a uma molécula maior, e.g., um antígeno que se liga a um anticorpo, um hormônio ou neurotransmissor que se liga a um receptor, ou um substrato ou efetor alostérico que se liga a uma enzima. Ligantes são também moléculas que doam ou aceitam um par de elétrons, formando uma ligação covalente coordenada com o átomo metálico central de um complexo de coordenação. (Dorland, 28a ed)Antagonistas dos Receptores Histamínicos H3: Medicamentos que seletivamente se ligam, mas não ativam os RECEPTORES HISTAMÍNICOS H3. Têm sido utilizados para corrigir os TRANSTORNOS DO SONO-VIGÍLIA e TRANSTORNOS DA MEMÓRIA.Linhagem Celular Tumoral: Linhagem celular derivada de células tumorais cultivadas.Pirazóis: Azóis com dois nitrogênios nas posições 1,2 (um vizinho do outro), diferente dos IMIDAZÓIS, em que os nitrogênios estão nas posições 1,3.Interações de Medicamentos: Ação de uma droga que pode afetar a atividade, metabolismo ou toxicidade de outra droga.Etinilestradiol: ESTRADIOL alquilado semi-sintético com uma substituição 17-alfa-etinil. Possui alta potência estrogênica quando administrado oralmente e frequentemente é utilizado como componente estrogênico em ANTICONCEPCIONAIS ORAIS.Fitoestrógenos: EXTRATOS VEGETAIS e compostos , principalmente ISOFLAVONAS, que imitam ou modulam estrogênios endógenos, geralmente por ligação aos RECEPTORES ESTROGÊNICOS.Progestinas: Compostos que interagem com RECEPTORES DE PROGESTERONA em tecidos alvos para provocar os efeitos semelhantes aos da PROGESTERONA. As principais ações das progestinas incluem esteroides naturais e sintéticos que estão no ÚTERO e na GLÂNDULA MAMÁRIA na preparação e manutenção da GRAVIDEZ.Receptores de Serotonina: Proteínas de superfície celular que se ligam a SEROTONINA e desencadeiam mudanças intracelulares que influenciam o comportamento das células. Têm sido reconhecidos vários tipos de receptores de serotonina que diferem em sua farmacologia, biologia molecular e modo de ação.Receptores de Endotelina: Proteínas de superfície celular que ligam com alta afinidade às ENDOTELINAS e disparam alterações intracelulares influenciando o comportamento das células.Receptores de N-Metil-D-Aspartato: Classe de receptores ionotrópicos do glutamato caracterizados pela afinidade pelo N-metil-D-aspartato. Os receptores NMDA possuem um sítio alostérico de ligação para a glicina que deve ser ocupado para a abertura eficiente do canal e um sítio dentro do próprio canal ao qual se liga o íon magnésio de maneira dependente de voltagem. A dependência de voltagem positiva da condutância do canal e a alta permeabilidade de condutância aos íons cálcio (bem como para cátions não covalentes) são importantes na excitotoxicidade e plasticidade neuronal.Antagonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2: Drogas que se ligam a RECEPTORES ADRENÉRGICOS BETA 2 e bloqueiam sua ativação.Imuno-Histoquímica: Localização histoquímica de substâncias imunorreativas utilizando anticorpos marcados como reagentes.Cobaias: Nome popular utilizado para o gênero Cavia. A espécie mais comum é a Cavia porcellus, que é o porquinho-da-índia, ou cobaia, domesticado e usado como bicho de estimação e para pesquisa biomédica.Bloqueadores dos Canais de Cálcio: Classe de drogas que agem inibindo seletivamente a entrada de cálcio através da membrana celular.Piridinas: Compostos com anel aromático de 6 membros contendo NITROGÊNIO. A versão saturada são as PIPERIDINAS.PirrolidinasAntagonistas do Receptor 5-HT1 de Serotonina: Drogas que se ligam a RECEPTORES 5-HT1 DE SEROTONINA mas não os ativam, bloqueando, assim, as ações dos AGONISTAS DO RECEPTOR 5-HT1 DE SEROTONINA. Estão incluídos sob este descritor os antagonistas para um ou mais subtipos de receptor 5-HT1.Receptores Acoplados a Proteínas-G: Maior família de receptores de superfície celular envolvidos na TRANSDUÇÃO DE SINAL. Compartilham um sinal e uma estrutura comum através das PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS.Camundongos Endogâmicos C57BLNeurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO.TriazóisMaleato de Dizocilpina: Antagonista potente não competitivo do receptor NMDA (RECEPTORES DE N-METIL-D-ASPARTATO) usado principalmente como ferramenta de pesquisa. A droga tem sido considerada para uma ampla variedade de afecções ou transtornos neurodegenerativos, nos quais os receptores NMDA podem desempenhar um papel importante. Seu uso tem sido limitado a experimentos com animais e cultura de tecidos, por causa dos efeitos psicotrópicos.Regulação da Expressão Gênica: Qualquer dos processos pelos quais os fatores nucleares, citoplasmáticos ou intercelulares influenciam o controle diferencial (indução ou repressão) da ação gênica ao nível da transcrição ou da tradução.Neoplasias Hormônio-Dependentes: Certos tumores que 1) originam-se em órgãos geralmente dependentes de hormônios específicos e 2) são estimulados ou causados para regredir por manipulação do ambiente endócrino.Indóis: Benzopirróis com o nitrogênio no carbono número um adjacente à porção benzílica, diferente de ISOINDÓIS que têm o nitrogênio fora do anel de seis membros.Compostos de BifeniloAntagonistas do Receptor A3 de Adenosina: Compostos que se ligam seletivamente a RECEPTORES A3 DE ADENOSINA e bloqueiam sua ativação.Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa: Variação da técnica de PCR na qual o cDNA é construído do RNA através de uma transcrição reversa. O cDNA resultante é então amplificado utililizando protocolos padrões de PCR.